13-第13章 细胞因子与类风湿关节炎

可乐加水

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是一种以关节滑膜炎为特征的慢性自身性疾病。这种原因不明的自身免疫性疾病，致残率高，严重影响病人的生活质量和预期寿命，因此，一直是世界范围内研究的热点。近年来，随着分子生物学及免疫学的发展，风湿病学得到了长足的发展。有关类风湿关节炎发病机制的研究中，免疫细胞及各种免疫因子是重点之一。研究结果表明，细胞因子是参与类风湿关节炎(RA)免疫炎症反应的重要分子。对细胞因子与RA关系的深入研究，不仅对RA机制有深入的了解，同时也为进一步临床免疫治疗奠定基础。
7 A3 m* `* p" L, q8 m2 \' ]7 v一、细胞因子   
9 M5 e  ?% N( G) R3 m! ?/ R      细胞因子(cytokine)是机体的多种细胞合成分泌的小分子多肽类因子，它是调节细胞的增殖、分化和迁移等行为的细胞外可溶性介质。它们通过与细胞表面相应受体作用，保持内环境稳定，调控白细胞分化，激发炎症反应和促进组织修复等功能。细胞因子包括主要由淋巴细胞产生的淋巴因子，由单核/巨噬细胞产生的单核因子(图13一1)。它们具有以下的共同特点:   
     (1)大多数细胞因子是分子量小于30kD的多肽或糖蛋白，多数以单体形式存在，也有部分以双体发挥作用。   
  N) @$ c# N- m* N& T  w0 k      (2)在无外界刺激的情况下，大多数细胞因子水平极低或完全不存在，可通过转录或表达水平进行调控。   
5 |* w: [) i4 d# K( r0 f: u4 w      (3)在生理状态下，大多数细胞因子只在产生的局部发挥作用，常以旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine)形式起作用。  
      (4)细胞因子需与靶细胞表面的特异性受体结合而发挥作用。
      (5)不同细胞间存在着相互作用或抑制作用，其相互作用类型可表现为互补、协同、抑制或拮抗。
9 V) v: y1 ?% ~! ^! K1 L# c9 F      (6)同一细胞因子可由多种不同的细胞产生，而一种细胞因子又具有多种的调节作用。细胞因子的调节作用与本身的浓度、作用靶细胞的类型及其他细胞因子的存在有关。多种不同的细胞因子又可具有相同或相似的生物学效应。
0 G+ b/ f; V+ n二、细胞因子与类风湿关节炎的关系
& j) {2 R" q) o& v: J' W      细胞因子是引起类风湿关节炎炎症与关节损伤的重要介质，细胞因子可能通过介导细胞与细胞之间的相互作用与炎症的迁延，滑膜细胞的活化、增殖及骨损害有关，甚至可导致难治性或恶性RA。
. S$ q# k, X2 ]; Q" x& x$ f0 T      从20世纪80年代起，随着分子生物学等技术发展，人们能测定类风湿关节炎的滑膜及滑膜液中的细胞因子，这提供了研究 T细胞及细胞因子在 RA中作用的新领域，其中最引人注目的研究结果是，T细胞分泌的细胞因子中白细胞介素-2 (IL-2)和γ干扰素(IFN-γ)处于较低水平，而巨噬细胞与纤维原细胞的分泌产物相对丰富。通过对滑膜液中不同的细胞因子的研究证实，在类风湿关节炎中，细胞因子网络的平衡被打破，细胞因子呈现不平衡状态。T细胞分泌的细胞因子与其他抗原介导的生理过程相比，均呈低浓度状况，而巨噬细胞与纤维原细胞分泌的细胞因子如 IL-1、IL-6、IL-15、IL-18、TNF-α, GM-CSF等均在滑膜液中浓度较高(图13一2)。这些细胞因子通过刺激相应细胞，使关节等部位出现持续炎症状态，相邻细胞同时表达其他细胞因子、金属蛋白酶、小分子调节物和粘附因子等;另外，循环细胞表达相应细胞因子受体和粘附因子受体，使滑膜液中含有较高水平的细胞因子及其受体。细胞因子是通过其网络并协同其他受体和相关因子的共同作用在RA中发挥效应。近年来，治疗RA的有效药物如IL-2、TNF-α抑制剂的应用也反过来证明细胞因子在RA中所发挥的重要作用。

     总之，体内细胞因子与细胞因子之间，细胞因子与其抑制因子之间存在一种网络的调节关系，网络的生物效应在 RA中依赖于组织中细胞周围环境的细胞因子及其抑制物的相对浓度。

      1.白细胞介素-1 (IL-1)   
* H, K& Y3 k$ }, S9 e: [8 |. d$ m      IL-1是多功能细胞因子，主要由单核细胞和巨噬细胞产生，进入血液循环后作用于远距离器官起激素样作用。其他细胞包括内皮细胞、角膜细胞、关节滑膜细胞、肾小球基底膜细胞、脑神经胶质细胞、B淋巴细胞和被激活的T淋巴细胞等均可产生 IL-1，参与局部组织的生理和病理过程。IL-1的分子量范围非常大，主要在15～17kD之间。IL-1具有多重生物学功能，是免疫反应、炎症及组织损伤的主要介质之一，在RA发病机制中占主要地位。IL-1通过活化滑膜细胞、内皮细胞、淋巴细胞和巨噬细胞等产生多种细胞因子、炎症介导因子等多种生物效应分子。这些炎症介导因子包括IL-1及IL-6、TNF-α、IL-8、COX-2等，同时引导炎症细胞进入炎症发生部位，提高血管壁的通透性，引起发热。IL-1刺激滑膜细胞生成，活化滑膜细胞及破骨细胞产生金属蛋白酶和胶原酶，从而造成骨及关节损伤。  
) h. N, J/ L: B) D  v" z      1983年，美国学者Wood从人的关节液中分离出一种IL-1样因子，认为它在关节炎的病理中起一定作用。1988年日本学者Nobuwki用生物学方法测得滑膜培养上清液中IL-1的活性，这种活性只存在于RA的滑膜中而不存在于非RA滑膜，且RA滑膜中IL-1的增高与关节镜下炎症所见、免疫组化所测得HLA-DR表现以及X线所示的关节破坏均有很好的一致性。   
      研究发现，在RA疾病早期，IL-1可引发白细胞迁移并刺激内皮细胞的各种反应及粘附因子的表达，使血液中淋巴细胞通过与粘附因子的相互作用汇集到关节腔而诱发关节炎。   
# g8 n5 v$ b, }4 q3 x      IL-1通过辅助其他细胞的转移和刺激内皮细胞反应参与关节炎发病的早期过程。IL-1诱导产生的PGE2和胶原酶与疾病后期的骨吸收和软骨破坏有关。软骨蛋白多糖(PG)和II型胶原是构成软骨细胞外基质的重要结构和功能大分子物质，参与软骨细胞的增殖、分化的调节，在维持软骨组织的生物学功能方面起着非常重要的作用。在生理状态下，软骨细胞维持PG的合成代谢和分解代谢处于平衡状态，在大骨节病、骨关节炎等软骨疾病时，PG的分解代谢明显增加。研究表明，IL-1β能够促进关节软骨PG的分解和抑制培养软骨细胞的PG合成。IL-1还促进PGE合成和软骨I、III型胶原的合成，后者可加重关节软骨的破坏。此外，IL-1与其他细胞因子还可影响骨的重建。  
# s% g* ]% \9 T3 s# v0 {      在关节炎的动物模型中，有结果表明，IL-1是一种组织破坏的重要介导物质。兔关节内注IL-1能迅速诱导关节腔内中性粒细胞的浸润，继而单核细胞浸润。在正常大鼠的踝关节反复注射 IL-1能引起以单核细胞浸润和纤维化为特征的慢性滑膜炎，但没有软骨和骨的破坏。
      目前认为，IL-1等细胞因子对软骨的作用机制包括细胞膜相关的高亲和力受体和特异性受体识别细胞外因子信号，然后信息通过转信号肽传入细胞质和细胞核导致软骨细胞功能发生改变。   
      2.肿瘤坏死因子-α(TNF-α)
      TNF主要由激活的巨噬细胞产生，但激活的T细胞、NK细胞、肥大细胞及软骨细胞也可产生。TNF有二种类型:TNF-α，分子量为17kD，主要由巨噬细胞产生;TNF-β，分子量在26kD左右，主要由淋巴细胞分泌产生。   
      目前认为TNF在类风湿关节炎病变的持续发展、局部炎症反应和组织损伤中均起着十分重要的作用。TNF-α通过与靶细胞上的独特受体结合而发生作用，TNF-α是类风湿关节炎发病机制中居中心地位的促炎症细胞因子，参与RA的发生发展过程。TNF-α诱导内皮细胞表达粘附分子(ICAM-1)，促进白细胞与血管内皮粘附、渗透，导致局部的炎症。在体外，TNF-α刺激滑膜成纤维细胞和软骨细胞产生PEG2和胶原酶，促进骨质破坏、骨的吸收及成纤维细胞增生，抑制骨胶原的合成;TNF-α也能促进入软骨细胞分泌纤维蛋白溶酶激活剂，使纤维蛋白溶酶原变成纤维蛋白溶酶而加快关节炎的损伤过程;TNF-α增加滑膜及内皮细胞成纤维细胞生长因子的释放，从而促使血管翳的形成;TNF-α还可促使滑膜细胞、巨噬细胞、纤维母细胞和软骨细胞产生 IL-1, IL-8及TNF-α本身而加重组织损伤。   
) z5 J" B& h" n( F3 {      动物实验证明，TNF-α也参与 RA滑膜炎的病理生理变化过程，但作用仅次于IL-l。TNF-α注入兔的关节内所介导的关节炎症变化比IL-1介导的要轻。然而，同时注入TNF-α和IL-1则会产生较严重的炎症反应，这比单独注射任何一个细胞因子所产生的病变都强，因此，TNF-α可能是增加了IL-1介导的滑膜炎的组织损伤。   
9 h7 \7 _8 M! @+ o  u      TNF-α的非正常表达对类风湿关节炎的产生和发展起着非常重要的作用。有数据表明，RA炎症程度与TNF-α水平高度相关。免疫组化研究结果显示，80%以上的RA滑膜组织有抗TNF-α抗体着染的细胞。在软骨和血管连接处的细胞也表达TNF-α，提示它可能影响软骨细胞的代谢，导致软骨的破坏。   
4 Z9 b. `+ {" X) J4 k& \* U! c       3.白细胞介素-6（IL-6）
       IL-6是分子量为23kD，由184个氨基酸组成的糖蛋白，由单核细胞、T淋巴细胞及纤维母细胞产生。IL-1和TNF-α都能诱导IL-6的合成及分泌。与 IL-1及TNF-α一样，IL-6也是RA关节炎症中主要的炎症介质。在 RA中，IL-6的致病作用与 IL-1及 TNF-α不同，它不能直接刺激滑膜成纤维细胞和软骨细胞产生PGE2和胶原酶，但能诱导肝细胞分泌急性期蛋白并诱导其他细胞因子如IL-1, IL-2 ,TNF-α的产生而发挥致病作用。IL-6可提高IL-1诱导产生基质金属蛋白酶 - 1或 3前体(proMMP-1或3)，同时也可促进滑膜纤维母细胞产生金属蛋白酶组织抑制剂(TIMR)，所以IL-6可调节 MMP与TIMP的平衡，而MMP与TIMP间的不平衡则导致关节的损伤。另外，IL-6可调节B细胞功能，与抗体及类风湿因子的产生有关，而B细胞也可作为滑膜液中CD4+细胞活动所必需的抗原递呈细胞。
6 e( x5 }# c4 a3 @3 V; |      在RA动物模型胶原性关节炎(CIA)小鼠血清中可检测出高浓度的IL-6，且IL-6的mRNA仅在CIA小鼠脾细胞内高度表达，非致病小鼠则不表达。在体外，RA滑膜细胞能较长时间表达IL-6。冰冻组织切片用IL-6作探针与滑膜内层细胞杂交，也显示产生IL-6的滑膜细胞可能非淋巴细胞，但能与滑膜组织中的T、B淋巴细胞结合。在炎性滑液中存在高水平的IL-6，尤以RA病人明显，其水平较相同滑液中IL-1, TNF-α上调的幅度大。此外，IL-6水平增高不但与疾病活动程度相关，还与疾病活动的全身变化参数相一致，并且与红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、纤维蛋白原、α1-AG的水平明显相关。关节液中IL-6的水平与滑液中的细胞数相关，与滑液中的蛋白水平无相关。在IL-6升高的患者没有观察到 RF与IL-6存在相关性。有研究表明，体外培养RA患者滑膜组织能产生IL-6, RA患者滑膜组织的免疫组化染色揭示，IL-6蛋白主要存在于滑膜成纤维细胞中。在活动性RA病人的滑膜液内也可检测到异常升高的IL-6，并发现滑膜液内IL-6含量是血清内的1000多倍。   
! F  `1 V$ q$ f3 C( n' c      IL-6的作用与 IL-1及 TNF-α不同，主要诱导免疫球蛋白的产生及急性期蛋白的形成。了解它们在RA发生发展过程中的作用，有可能为阐明RA发病机制和寻找有效治疗RA的制剂提供重要依据。  
      4.白细胞介素-18(IL-18)  
      IL-18可由单核细胞、巨噬细胞等多种细胞产生，通过与其受体的结合发挥生物学效应。在RA病人滑膜组织中均可检测到IL-18。IL-18在RA中主要是通过与其在巨噬细胞上的受体结合直接诱导TNF-α的合成。IL-18作用于软骨细胞可抑制TGF-β诱导的增殖，增加NO的产生。IL-18刺激正常人关节软骨细胞NO合酶、诱导性环氧化酶、IL-6等的基因表达，增加其氨基葡萄糖的释放。这些研究表明，IL-18作为一种细胞因子可调节软骨细胞应答，参与关节的退化。另外，IL-18在体外可与IL-12、IL-15协同诱导滑膜组织产生 IFN-γ。在滑膜组织培养中，IL-18可增加GM-CSF、NO的产生，诱导CD14+巨噬细胞合成TNF-α，该效应又可被IL-12、IL-15加强。TNF-α、IL-1又可上调原代培养的滑膜组织细胞及纯化的滑膜成纤维细胞中IL-18的产生，这样形成一个正反馈网络通路，促进滑膜中Th1细胞的发育。用IL-18处理的胶原/不完全弗氏佐剂免疫的DBA/1小鼠容易出现病损，并形成炎症性关节炎，说明IL-18在体内作为一种前炎性细胞因子而参与RA的发病。同时IL-18、 IL-12、IL-15的协同作用对维持RAThl应答及单核因子的产生起着重要作用。
      5.转化生长因子-β（TGF-β）   
      TGF-β是一类具有多重功能的能够调节细胞生长、分化及功能的细胞因子，体内几乎所有细胞都能合成TGF-β，活化的TGF-β需与其受体结合才能进一步发挥生物功能。最近的研究发现，正常关节滑膜表达很少的TGF-β，而类风湿关节炎的滑膜中TGF-β及受体表达明显增强。免疫组化结果显示RA滑膜衬里细胞层、衬里下层及血管均有TGF-β表达，尤其在纤维化组织(包括胶原纤维及附近的成纤维细胞)TGF-β表达最强。在类风湿关节炎发生时，TGF-β基因上调导致TGF-β合成及分泌增加。随着病程进展，TGF-β及受体表达增加。炎症早期，血管表达大量TGF-βl、-β2,及I、II型受体，尤以内皮细胞表达TGF-β为主：炎症后期，在滑膜衬里细胞层及软骨细胞的表达增加。TGF-β3仅在滑膜巨噬样细胞和软骨细胞有表达。   
# m- j- c' b0 b- U. F7 {      正常滑膜/软骨结合处检测不到各种细胞因子。在侵蚀性血管翳/软骨结合处可检测到TNF-α、IL-1α、GM-CSF和TGF-β1，且主要来源于巨噬细胞;而在纤维性血管翳/软骨结合移行区的成纤维细胞处仅可检测到TGF-β1，未发现上述其他致炎性细胞因子。这提示在侵蚀性血管翳/软骨结合处巨噬细胞分泌大量致炎性细胞因子，导致滑膜炎症、软骨破坏，而在纤维性血管翳/软骨结合处，成纤维细胞产生的TGF-β则与此处的组织有关。
/ j* \3 @( I5 G8 h      滑膜细胞在RA关节破坏中起重要作用。TGF-β可促进滑膜细胞的增殖，给正常Lewis大鼠关节腔内注射TGF-β后发现关节滑膜成纤维细胞明显分裂增殖，细胞数目迅速增多。TGF-β1能促进体外培养的RA滑膜成纤维细胞的增殖，并且这种作用不同于TGF-β1对平滑肌细胞的增殖作用，它不依赖于血小板衍生生长因子(PDGF)。TGF-β1还可以通过在转录水平上抑制Fas抗原表达、促进bel-2表达来抑制Fas介导的RA滑膜成纤维细胞的凋亡。这些均提示内源性TGF-β可能通过促进滑膜细胞增殖及抑制其凋亡导致滑膜持续性增殖，从而在RA滑膜炎及关节破坏中起重要作用。
三、细胞因子与RA的生物治疗   
      近年来，随着对类风湿关节炎的发病机制、病理变化过程的深入研究，新的生物技术的发展和应用，不同细胞因子在类风湿关节炎中的作用规律及其重要地位越来越多地被认识到。以不同细胞因子为靶位点的生物治疗方法的研究也得以进一步深入，并成为类风湿关节炎治疗中一个主要方法。
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     对于抑制细胞因子非正常作用的治疗方法，目前主要包括:①可溶性细胞因子受体的应用;②细胞因子受体拮抗剂的应用研究;③抗细胞因子单克隆抗体的应用;④细胞因子融合产物的制备和应用;⑤具有反向调节功能的细胞因子的应用。此外，对细胞因子的合成及加工过程进行调控的研究也开始进行。研究和应用最多、具有代表性的是以TNF-α和IL-1为靶位的生物治疗。  
- N% @& R. L% |/ y2 g  Z      针对TNF-α的抑制剂，目前主要为生物蛋白类药物、抗体或基于受体的药物。在临床上已开始应用的主要有p75TNFR与Fc的融合蛋白(Etanercept)和TNF-α嵌合型抗体(Infliximab)，均能有效地调节和抑制TNF活性，改善RA病人的临床症状。单独使用于早期病人以及与mtx联合使用于难治性RA病人中效果均显著，病人耐受好，未见明显副作用。   
: u4 f+ S/ V" H      此外，在动物实验中，采用 TNF-α单克隆抗体治疗关节炎与其他治疗效果相比，无论在降低促炎性因子和粘附分子的表达，还是降低关节炎性细胞数量以及抑制 Thl细胞的能力方面，都明显优于单独使用抗CD4治疗以及抗TNF-α和抗CD4联合治疗。  
      作为有治疗前景的药物，体内天然IL-1受体拮抗剂(L-1Ra)近年来也受到人们广泛的关注。人们希望能利用重组IL-lRa对抗IL-1的作用，终止免疫炎症反应。临床试验表明，采用重组IL-lRa对急性严重的类风湿关节炎(病程>8年)病人进行24周的实验治疗，结果显示，43%～44%的病人得到了全面改善，其内容包括关节肿胀疼痛的个数、病人和调查者对疾病活动的评估指标、疼痛指数、晨僵、健康评估问卷分数、C-反应蛋白水平和红细胞沉降率。此外，影像学检查显示，接受 IL-1 Ra治疗的RA病人关节受损的比例较对照组有显著降低。所有的病人对IL-lRa有良好的耐受性，无严重的副作用。更为理想的方法是，将高表达的IL-lRa基因植入体内，使体内产生治疗量的IL-1 Ra。Otani和Makarov等于1996年分别报道用逆转录病毒载体携带IL-1Ra基因转染离体滑膜细胞，再回植关节腔内，关节腔内大量表达IL-lRa蛋白，可长达6周，有效地抑制兔抗原诱导性关节炎模型的关节炎症，同时保护了关节软骨。1996年在美国匹兹堡大学医学中心首次对类风湿关节炎病人进行了IL-1Ra基因的治疗，由此而进入了临床试验期。随后不久(1997年)，德国也同样进行了类似的临床试验。初步结果已经显示，将目的基因安全地转导到人类RA关节腔内并有效表达是可能的。  
     IL-6单克隆抗体治疗实验中，鼠源单抗用于难治性类风湿关节炎病人的治疗，关节疼痛及肿胀都已明显改善，并持续了两个月，同时CRP、ESR水平下降，但伴随IL-6水平升高，目前原因不清。
      重组DNA技术生产的γ干扰素(IFN-γ)是最早试用于类风湿关节炎的细胞因子，虽有多家报道，但结果差异较大，总体疗效不肯定，且伴有较多的副作用，如发热、皮疹等。虽然IFN-γ具有抗病毒、抑制细胞增殖和免疫调节作用，但在RA发病中作用复杂，并表现出不同阶段的不同结果。因此，在更深入地了解其在RA病变过程中的准确作用后，才可能对其治疗作用给予正确评价。
      此外，对IL-18、IL-15等细胞因子拮抗剂的研究也显示出良好的前景，因为这些细胞因子能够阻断Thl细胞的分化、炎症诱导因子的产生或TNF-α的表达。
      应用细胞因子及其拮抗剂治疗RA，是希望它们特异地干预和纠正RA免疫反应中的异常环节，从而中断RA的病理过程，同时尽量避免出现毒副反应，达到控制病情进展，防止关节组织的破坏与畸形，保持关节功能的理想治疗目的。尽管生物制剂目前还存在某些问题，但以细胞因子为靶位的生物治疗为类风湿关节炎开辟了一条充满希望的途径。基因治疗作为一种全新的、具有广阔前景的方法，也开始进行应用于RA的治疗研究。此外，干细胞技术的发展也为治疗RA开拓了一个新领域。   
$ y' H6 B  @( G* c0 E9 G      总之，生物治疗已经被列为21世纪风湿性疾病治疗新战略中的主要内容之一，是未来发展的重要领域。
7 _- g; A2 J2 J* r4 M) L1 [9 x                                                                                                                                                                                                                                            (吴建新)

可乐加水

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