12-第12章 T淋巴细胞与类风湿关节炎

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类风湿关节炎(RA)是一种复杂的自身免疫病，主要影响患者关节的滑膜组织，使其长期存在慢性免疫炎症反应，最终导致软骨和骨的侵蚀以及关节的破坏。患者的关节部位有大量免疫细胞的浸润，包括T淋巴细胞、巨噬细胞、中性粒细胞及浆细胞，造成关节滑膜组织的炎症。长期的炎症反应导致滑膜组织细胞的增生，同时免疫细胞分泌的细胞因子导致滑膜组织细胞产生多种金属蛋白酶，使增生的滑膜组织侵蚀附近的软骨和骨组织，造成关节的破坏。   

      尽管过去十几年来，分子生物学技术运用于RA的研究使我们对RA的了解有了突飞猛进的发展，并且也产生了一些新型、成功的治疗手段，例如抗TNF-α抗体的运用，但目前 RA的病因仍然不清楚。其中主要原因是由于RA是一个多因素参与的复杂的疾病。一般认为，RA的病因包括遗传因素、微生物的感染、环境因素及激素的作用等。疾病的发展分为三个阶段:起始阶段、延续阶段和破坏性阶段。
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# F# g; t9 t( b9 t1 \      最初组织学检查发现，患者的滑膜组织有大量T淋巴细胞浸润，促使人们接受RA是由T淋巴细胞引起的自身免疫性疾病的假说。这一理论认为，由于T淋巴细胞在调节人体免疫系统方面起着重要作用，监视人体除了大脑及其他一些免疫禁区所有的组织和器官，一旦发现抗原递呈细胞(APC)递呈外源的、自身的或二者混合的抗原，T淋巴细胞能够马上识别它们，并用自身T淋巴细胞表面的抗原受体与这些抗原结合。这种结合引起 T淋巴细胞的活化并克隆增殖，分泌多种细胞因子，协调并引起免疫系统中的巨噬细胞和B细胞活化及其一系列免疫反应。正常人的免疫系统只进攻外来微生物及自身一些发生了转化的肿瘤细胞，自身免疫疾病患者则由于种种原因，导致免疫系统识别自身抗原，攻击存在着自身抗原的组织和器官而引发疾病。按照类风湿关节炎 T淋巴细胞这一中心理论，RA患者体内由于某些未知原因，导致自身反应的T淋巴细胞激活，这些T淋巴细胞浸润滑膜组织，在滑膜组织中与抗原递呈细胞递呈的“关节抗原”相结合，激起一系列免疫炎症反应，并分泌多种细胞因子。这些细胞因子吸引其他免疫细胞进入滑膜组织，并且激活滑膜组织细胞，协调存在于RA患者滑膜组织的慢性免疫炎症反应。在疾病后期，巨噬细胞分泌的TNF-α和 IL-2两种细胞因子起更大作用。它们刺激滑膜成纤维样细胞分泌多种金属蛋白酶，这些金属蛋白酶的侵蚀和滑膜成纤维样细胞的增生，是破坏骨关节的主要原因。
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; e7 @2 b: t( r' U% [& t目录：

第一节 T淋巴细胞的负选择与正选择
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8 T" j. X  u, a4 T$ l. ~第二节 类风湿关节炎滑膜组织T淋巴细胞亚型

第三节 T淋巴细胞进入RA滑膜组织的途径
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第四节 T淋巴细胞与RA的遗传基因

第五节 非T细胞在RA中的作用

$ D3 Y7 o7 ]' ~6 _第六节 T细胞在RA中的新作用

$ G' M  a2 S3 `第七节 T细胞在RA研究中的展望

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体内T淋巴细胞表面抗原识别受体组合库在出生前已经能够识别暴露于环境中的微生物致病抗原。B淋巴细胞则不同，它们必须等到出生后遇到环境中的微生物致病抗原，才能根据接触到的微生物抗原的相应结构发生免疫球蛋白基因重组，产生识别特定微生物抗原结构的抗体分泌 B细胞。这种 B细胞得到克隆增殖，并分泌大量针对这种抗原的特定抗体，参与免疫系统对致病微生物的对抗。在下次遇到另一种不同微生物抗原时，B淋巴细胞库中的其他B淋巴细胞的免疫球蛋白基因发生另一种不同的重组，产生针对这种抗原结构的特异抗体。由于进化上获得的这种B细胞免疫球蛋白，其基因重组产生的可能组合数目非常巨大，所以人体可以产生不计其数的抗体，并能特异地应付环境中遇到的任何致病微生物。T淋巴细胞的作用方式则不是分泌抗体，而是依靠存在于它们表面的T淋巴细胞抗原识别受体(TCR)结合致病微生物抗原，参与免疫系统的反应。编码T淋巴细胞 TCR的基因与B细胞的免疫球蛋白基因类似，也可通过各种各样的重组产生数目庞大的各种组合。每种重组产生的T淋巴细胞表面抗原识别受体可特异地识别一种或数种致病微生物抗原。这种重组产生的T细胞库可以对付环境中任何致病微生物抗原。只不过与B细胞免疫球蛋白基因重组不同的是，这种T细胞抗原识别受体基因的重组在出生前与环境中的致病微生物接触之前已经完成。在出生前，抗原识别受体在胸腺中进行负选择(negative selection)，即与自身抗原反应的T淋巴细胞被清除掉，不与自身抗原反应的T淋巴细胞则被保留下来，并且在成熟后组成人体内的T淋巴细胞库。出生后，在遇到环境中某种致病微生物引发特定的免疫反应时，识别这种特定微生物抗原的T淋巴细胞用它们细胞表面特异的抗原识别受体结合此种微生物抗原，由此引起这种T淋巴细胞的活化和克隆生长，称为正选择(positive selection)。

       正常人体内的免疫系统经常会有某些与自身抗原反应的T淋巴细胞。这些在胸腺中成熟的T淋巴细胞逃避了负选择的清除。它们平时处于“静止状态(resting) "，被认为是组成正常免疫系统的一部分。它们在大多数情况下并不引发疾病，因为它们处在“免疫耐受(tolerance)”机制的监督下。某些关键因素会使自身免疫病患者体内这种潜在的自身反应 T淋巴细胞得到活化。

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表达于细胞表面的CD ( cluster-differentiation)抗原分子可用于区分淋巴细胞的亚型。B淋巴细胞以细胞表面表达CD19和CD20为特征。T淋巴细胞则以细胞表面表达CD3和CD4 ( T辅助细胞，T-helper cells)或CD3和CD8(T杀伤细胞，T-cytotoxic cells)为特征。浸润于RA患者滑膜组织的 T淋巴细胞主要为CD4+T辅助细胞。CD4 T辅助细胞表达的其他CD分子，又可进一步区分为“记忆(memory)”细胞(CD45Ro+，CD69+, CD27- )，所以又称为T辅助/记忆细胞。CD4+T辅助细胞又可根据它们分泌细胞因子的种类分为两个亚型，Thl细胞(T辅助细胞 1型)产生IL-2, IFN-γ等细胞因子;Th2细胞(T辅助细胞2型)则产生IL-4,IL-5,IL-10等细胞因子。在免疫学中，Thl细胞通常可引起和刺激巨噬细胞的活化，Th2细胞则介导 B细胞的活化和转型。众多实验发现，浸润RA患者滑膜组织的T淋巴细胞为Thl，从RA患者滑膜组织培养生长出来的T细胞克隆通常为Thl细胞。80%以上RA患者的滑膜组织T细胞表达Thl细胞的特征分子CCR5+，当受到刺激时，它们产生IFN-γ，而不产生IL-4。这与几种自身免疫性疾病的动物模型相似，在这些动物模型中，Thl细胞是疾病的起始因素。

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存在于RA患者滑膜组织的炎症反应吸引众多免疫细胞，包括 T淋巴细胞浸润进入滑膜组织。大量存在于RA患者滑膜组织引起炎症反应的主要两种细胞因子是TNF-α和IL-1，它们均刺激滑膜组织细胞表面表达细胞粘附因子。许多实验发现患者滑膜组织毛细血管内皮细胞大量表达多种细胞粘附因子。这些细胞粘附因子与体内循环的免疫细胞表面相应粘附因子以“受体-配体”的方式结合，使免疫细胞穿过毛细血管的内皮细胞层，聚集于患者的滑膜组等部位。这些细胞粘附因子主要包括E-选择素(E-selectin)、P-选择素(P-selectin)、淋巴细胞功能相关抗原-1(LFA-1)、细胞间粘附因子(ICAM-1)、极后期激活作用抗原-4(VLA-4)、血管细胞粘附因子(VCAM-1)等。被炎症反应活化的滑膜组织同时也分泌一类水溶性的细胞因子(趋化因子，chemokine)，这些在患者滑膜部位富集的细胞因子向免疫细胞表面的相应受体传递信号，吸引免疫细胞到达滑膜组织。例如，浸润入患者滑膜组织的Th1淋巴细胞表达CCR5+ (C-C家族趋化因子受体)和CXCR3 (C-X-C家族趋化因子受体)两种受体。这两种受体可以识别大量RA滑膜组织表达的相应细胞因子。从 RA的病因上看，大量细胞粘附因子在患者滑膜组织的表达是吸引免疫细胞移动、浸润并存在于滑膜组织的中心因素。对RA患者抗炎症的治疗，其中一个重要任务就是减少这类细胞粘附因子在关节滑膜组织的表达，进而减少免疫细胞涌入滑膜组织的流量。抗粘附因子ICAM-1的治疗已被用于动物模型，并证实可抑制关节滑膜部位的炎症和疾病的发展。

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RA由于其病因复杂，所以目前致病因素尚不清楚。对双胞胎及其他遗传学的研究发现，遗传因素和环境因素共同促成RA的发生。由于同其他自身免疫性疾病一样，RA在女性中更普遍，显示性激素在疾病的发生中起一定作用。另外，微生物的感染也是造成疾病的另一个可能诱因。尽管如此，某一部分人群和正常人相比，往往具有患RA更大的概率，因此这些人群在遗传上称为易感人群。与正常人相比，这类人群的基因组成为RA的发生提供了一个合适的遗传背景。这种遗传背景在某种未知诱因下促成发生异常的免疫反应，随后导致RA的发生。1978年，研究人员发现，继承了位于6号染色体P21区人类主要组织相容性抗原基因位点(MHC) HLA-DR4的特定基因的人，易患RA。如果从父母双方同时继承了此基因，不仅容易患RA，而且病情更严重。研究同时发现，继承了HLA-DR1基因的人也易患RA, HLA-DR4和 HLA-DR1基因在某些区段编码的氨基酸序列非常相似。这段共同的氨基酸序列被称为“共同抗原簇(shared epitope, SE) "。SE位于DR基因β链氨基酸序列的70～74。 MHC位点的基因编码被称为人类白细胞抗原(HLA)一类的细胞表面分子。HLA最初被称为组织相容抗原，因为它们是在器官移植时被发现的，是器官移植排斥反应的主要靶目标。这类分子有两大族，I族HLA分子或MHC I表达于几乎所有类型的细胞表面;II族HLA分子或MHC II主要表达于抗原递呈细胞、B细胞和活化的T淋巴细胞表面。MHC I和MHC II结合并递呈抗原给 T淋巴细胞。MHC I递呈抗原给CD8+T杀伤细胞;MHC II则递呈抗原给CD4+T辅助细胞。I族 HLA分子又分为三类:HLA-A, HLA-B和HLA-C。与I族相似，II族HLA分子也分为三类:HLA-DR,HLA-DP和HLA-DQ。每一类HLA基因，例如HLA-DR，不同人可以从父母继承不同的变异株，像 HLA-DR1, HLA-DR2, HLA-DR3,HLA-DR4等等。   
2 g/ B* |$ S1 H  k$ A1 _      100例RA患者的HLA分型结果显示，HLA-DR4或HLA-DR1占80%以上。在人群中，HLA-DR4阳性者患RA的危险性比其他HLA-DR亚型高 3.5倍。因为 HLA-DR基因惟一的已知功能是递呈抗原给CD4+T辅助细胞，所以HLA-DR4 /1基因和 RA的关联明显表明T淋巴细胞在RA中起重要作用。鉴于T淋巴细胞在推动免疫反应起始中以及在自身免疫性疾病动物模型中的重要作用，大量有关RA的研究都集中在 RA患者滑膜组织部位T淋巴细胞的反应机制，即T淋巴细胞在RA患者滑膜组织部位发现了什么它不喜欢的抗原?这种抗原可能是外源性的，即来自于微生物，但和自身抗原有交叉反应;这种抗原也可能是自身的，直接来自于RA患者的组织。这种“关节抗原”在被T淋巴细胞识别后，引起RA患者关节滑膜组织部位的免疫炎症反应(图12一1)。如何发现这种“关节抗原”，就成为RA研究的中心问题。


      尽管经过多年艰苦寻找，至今仍没有发现任何可靠的来自外源微生物的“关节抗原”。寻找自身抗原的直接方法有两种，一种方法是用来自RA患者血清中的抗体作为工具，通过免疫印迹法技术，这些抗体可能结合潜在的自身“关节抗原”。另一种方法是用HLA-DR4分子作为工具，因为HLA-DR4分子结合并递呈抗原给 T淋巴细胞，所以从HLA-DR4分子上洗脱结合的抗原并鉴定它们，就有可能发现潜在的自身“关节抗原”。这方面的工作与寻找外源微生物的“关节抗原”的情况相似，虽然进行了长期大量的工作，至今仍没有发现任何明确的引起RA的自身“关节抗原”，虽然包括II型胶原在内的几种蛋白被认为是候选者。在此方面工作进展困难，使一部分人认为并没有潜在的所谓的自身“关节抗原”的存在，并进而怀疑T淋巴细胞在RA中的作用。另一种观点则认为潜在的自身“关节抗原”仍有待去发现。  
      另一方面，如果T淋巴细胞特异地识别潜在的“关节抗原”是RA发生的起因，那么识别这些“关节抗原”的 T淋巴细胞受到“关节抗原”刺激其抗原识别受体后，将获得克隆性增殖。如果是这样，RA患者的滑膜组织将存在表达某一特定抗原识别受体(TCR)的被扩增的T淋巴细胞克隆。发现这些T淋巴细胞克隆，不仅可以间接证明在RA患者关节滑膜组织有潜在的“关节抗原”存在，同时针对这种T淋巴细胞克隆TCR分子的特异治疗，将大大提高RA治疗的特异性和效率，是未来RA利用分子生物学作为治疗手段的一个诱人的领域。
      多年来，众多的研究工作将重点放在这个方面。使用了DNA印迹法(Southern Blotting)、抗TCR单克隆抗体标志的流式细胞仪分析(Flow cytometric analysis), PCR扩增TCRβ链、对TCR的CDR3区DNA直接测序等众多方法。直至目前，这方面的工作还没有一个明确的答案。众多的实验结果互不相同、互相矛盾。但是应该看到，在任何免疫炎症反应中，聚集于炎症部位的T淋巴细胞绝大部分都是非特异地被吸引前来的，特异地被炎症反应部位抗原吸引前来的T淋巴细胞仅占不到10%，这就在技术上给鉴定抗原特异的T淋巴细胞带来了困难。  
8 L6 b) A3 M" d! `9 L      与以上两个方面的结果相呼应，在RA滑膜部位存在的T淋巴细胞也表现出一些有趣的不寻常的特征。许多迹象表明，这些 T淋巴细胞虽被活化表达了一些 T细胞活化标志分子，例如CD69，但在响应分裂素引起的生长增殖方面却有很大的缺陷。因为浸润于滑膜组织的T细胞主要为Thl辅助细胞，所以存在于患者关节滑膜部位且由这些细胞分泌 T细胞的细胞因子也主要为Thl型，例如IL-2和IFN-γ。很难检测到IL-4, IL-5等Th2型的细胞因子。虽然众多工作发现IL-2, IFN-γ等Thl型细胞因子存在于患者的关节滑膜组织中，但这些重要的调节免疫炎症反应的淋巴细胞活性因子的数量远远比想象的要少。
      以上这些不寻常的特征，有些和患者关节滑膜组织部位的特殊环境有关。在RA患者滑膜组织的微环境中，由巨噬细胞分泌的TNF-α和由滑膜组织细胞分泌的IL-10均下调T淋巴细胞的功能。TGF-β也是一种抑制T细胞功能的细胞因子，同时也存在于患者的关节滑膜组织中。T细胞长期暴露于这些细胞因子中，其功能和增殖能力均受到影响。

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T淋巴细胞增殖方面的缺陷，患者关节滑膜组织缺少由T淋巴细胞分泌的IL-2, IFN-γ等重要细胞因子，以及目前在寻找“关节抗原”和抗原特异T细胞克隆上的不确定性，使一些人对RA是否由识别“关节抗原”的T细胞介导的自身免疫性疾病的理论产生怀疑。与此呼应，在RA中目前针对 T细胞的治疗尝试结果也令人失望。这些尝试主要是利用抗 T细胞表面分子CD4,CD5或CD52的抗体，试图清除T淋巴细胞，以使其无法在患者滑膜组织中存在。许多工作表明，这些方法有效性不大，毒性则较高。但也有人对这方面尝试的失败给予这样的解释，即目前使用的传统抗体递呈技术无法足够的清除患者关节滑膜部位的T细胞。
      RA传统上被认为是T细胞介导的疾病，但近年来这种理论受到挑战，见表12一1、2。越来越多的工作发现，非T细胞，例如巨噬细胞和滑膜成纤维样细胞在RA中，特别是在疾病的晚期，发挥着很重要的作用。许多检测基因表达的结果都强烈表明RA患者滑膜组织存在大量、种类众多的引起炎症反应的细胞因子。在某种意义上说，RA是一种由多种炎症细胞因子网操纵的慢性免疫炎症反应疾病。与数量不足的由Thl淋巴细胞分泌的T淋巴细胞因子相比，患者关节滑膜组织由巨噬细胞分泌的细胞因子非常丰富，占据着主要地位。巨噬细胞负责患者关节滑膜组织绝大部分炎症细胞因子的分泌。所以有人说，RA患者滑膜组织的炎症反应是由活化的巨噬细胞主导的。由巨噬细胞分泌的两种炎症细胞因TNF-α和IL-1发挥着中心作用。TNF-α不仅诱导滑膜组织细胞表达众多的粘附因子和溶解性细胞因子，吸引大量免疫细胞前来，而且它诱导滑膜组织细胞产生其他种类的炎症细胞因子，例如IL-1, GM-CSF, IL-6等。TNF-α的重要性在RA临床治疗方面得到了充分的证明，抗TNF-α抗体已被成功的运用于治疗RA，与针对 T细胞的治疗手段相比，其效果相当显著。
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    与巨噬细胞介导的炎症相比，滑膜成纤维样细胞则是疾病晚期造成软骨和骨破坏的主要细胞。在IL-1刺激下，这类细胞分泌许多金属蛋白酶，对软骨和骨进行侵蚀。同时，长年暴露于炎症反应的环境，也使这些细胞获得了某些“特征”。体外培养的取材于RA滑膜组织的滑膜成纤维样细胞获得了类似于肿瘤细胞的部分转化特征，例如，可以不贴壁悬浮生长，失去了接触生长抑制性，具有转移性等。它们可以在没有T淋巴细胞存在的情况下，自行增生，并侵蚀软骨和骨。这更使一部分人认为RA是一种由非T细胞主导的免疫炎症反应，其中巨噬细胞和成纤维样细胞及它们分泌的TNF-α, IL-1占据中心位置，特别是在疾病晚期的破坏性阶段。

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在过去10年中，T细胞在 RA中的作用，特别是在疾病晚期破坏性阶段的作用，日益受到质疑。有些观点认为，T细胞在滑膜组织免疫炎症反应中的存在虽然是一个有趣的现象，但只不过是不重要的副产品而已，它是被关节滑膜组织的炎症反应非特异吸引前来的。但是，近年来一些实验工作提示 T淋巴细胞在RA发生中的新作用。
' i" C, s$ n5 O- N! u7 z! o      直至最近，虽然对巨噬细胞的研究证据确凿的表明，由巨噬细胞分泌的TNF-α和 IL-1两种细胞因子，在介导 RA滑膜组织的免疫炎症反应方面发挥着中心作用，但是什么因素促使巨噬细胞如此超乎寻常的活跃，分泌数量如此巨大的TNF-α和IL-1，则知之甚少。最新的研究结果显示，患者滑膜组织中巨噬细胞的活化主要因素可能是由于巨噬细胞和 T淋巴细胞之间的直接接触。CD4+T细胞浸润滑膜组织后直接和巨噬细胞接触。这种细胞与细胞之间的直接接触，引起巨噬细胞的活化且不需要活化的T淋巴细胞参与，因为分离的T淋巴细胞膜就足以刺激巨噬细胞分泌TNF-α和IL-1。这说明存在于T淋巴细胞表面的某些蛋白分子直接引起巨噬细胞的活化。这可能是通过结合巨噬细胞表面的受体引起的。因此，识别介导T细胞和巨噬细胞之间接触的分子变得非常重要，因为这些分子可能是潜在的治疗靶目标。有数据显示至少 ICMA-1、LFA-1等细胞粘附因子和CD69分子参与了介导两种细胞之间的接触，其他的未知因子也有可能参与了反应，尚有待发现。  
     同时，在RA中新近发现的一些新的细胞因子，例如IL-15，也起到协同作用，促进由T细胞和巨噬细胞之间接触引起的巨噬细胞活化。IL-15是由巨噬细胞产生的一种细胞因子。和IL-2一样，IL-15也可引起 T细胞活化。由于 IL-15和 IL-2分子在二级结构上的相似性，它们二者在T细胞表面的受体共用某些亚基。与IL-2相反，IL-15在RA关节滑膜组织内表达丰富。因为IL-15是由巨噬细胞而非T细胞产生的，这样IL-15就协同T细胞和巨噬细胞之间产生一个正反馈环。其中的机制如下:T细胞和巨噬细胞之间的接触直接活化巨噬细胞，活化的巨噬细胞分泌产生 TNF-α和IL-1炎症反应因子，同时也分泌产生IL-15，继之产生的IL-15刺激T细胞，使更多的T细胞活化，促使更多的T细胞与巨噬细胞发生直接的细胞接触，分泌更多的TNF-α和IL-l。IL-15同时还具备其他功能，它能吸引T淋巴细胞，这可能也是 T淋巴细胞浸润入滑膜组织的部分原因。
) `; y' O& \: H0 o! ^% z       IL-17和IL-18也是新近在RA患者滑膜组织中发现的两种细胞因子。IL-17是由T淋巴细胞分泌的，它作用于滑膜成纤维样细胞。IL-18则是由巨噬细胞分泌的，它作用于T淋巴细胞，在维持T细胞Thl表型方面起作用(图12一2)。
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      值得提出的是，这种由细胞之间接触引起的巨噬细胞的活化，并不需要有一个所谓的“关节抗原”的存在作为前提。关节部位微生物的感染及其他轻微损伤造成的炎症就足以非特异的吸引T淋巴细胞前往，在那里T淋巴细胞与巨噬细胞直接接触而引起巨噬细胞的活化，分泌产生TNF-α和IL-1，引起RA。

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单纯的认为RA是由T细胞介导的或RA是由非T细胞引起的疾病都是狭隘的。人为分隔不同种类的细胞和细胞因子在RA发生中的作用是不明智的。因为在RA患者关节滑膜组织的微环境中，不同种类的细胞和细胞因子发生着极其密切的接触和反馈调节。可能多种途径，包括由“关节抗原”引起的特异T细胞免疫反应和不依赖抗原的非特异免疫反应均参加RA的发生。它们并不互相排斥，不同的机制可能在疾病的不同阶段分别发挥作用。CD4+T细胞特异的识别“关节抗原”可能在疾病早期的起始方面起关键作用。随后巨噬细胞的活化及其分泌的两种重要的炎性因子TNF-α和IL-1，使疾病的发展得以维持。在疾病晚期，滑膜成纤维样细胞不依赖于T细胞的自主增生以及受 IL-1刺激分泌的多种金属蛋白酶，是造成软骨和骨破坏的主要因素。在这个阶段，T细胞起的作用可能很少。   

      展望RA的研究，阐明HLA-DR4基因是如何影响RA的发生，可以帮助理解T淋巴细胞在RA发病中的作用。RA研究的主要谜团仍然是对潜在“关节抗原”的发现和抗原特异T细胞克隆的阐明。患者关节滑膜组织巨噬细胞活化的详细机制则有待进一步的深入研究。T细胞介导的免疫炎症反应是如何引起滑膜成纤维样细胞的自主增生，也是一个有待解决的问题。同时，那些在患者滑膜组织调节免疫炎症反应的新的细胞因子及其作用也有待发现。分子生物学技术突飞猛进的发展，必然使人们在未来的若干年内能够回答这些问题。这些问题的回答不仅对人们了解RA的发生机制具有重要意义，而且也必将对发展新的治疗RA的手段产件几巨大影响。
                                                                                                                                                              (张四清)
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