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11-第11章 神经内分泌免疫网络

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发表于 2008-12-15 10:52:41 | 显示全部楼层 |阅读模式
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目录:
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第一节 概 述 7 O  m: V1 e! p5 h% M/ X* z

; x9 E- J' k  N& p) H: K第二节 神经内分泌系统与免疫系统的胚胎发生学、组织结构学联系 ! z* N9 |" z" V# r0 f* A
* X+ R( S: K% t/ e
第三节 激素、神经递质和神经肽的受体分布及免疫调节作用
3 A6 r( z5 v9 F8 ]5 G0 M' T! u* H9 @7 s
第四节 免疫系统的神经内分泌功能
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$ s& v  S, f( z3 b第五节 大脑结构与免疫功能及其病理学意义
9 n* t: D/ e6 T; O" ~! y4 f5 q* L" V
第六节 小 结
 楼主| 发表于 2008-12-16 14:42:21 | 显示全部楼层

11-1-第一节 概 述

长期以来,一直都认为机体的免疫系统是一个自主行使功能的独立系统。现在,人们越来越清楚地认识到:免疫系统除了帮助机体抵御外来病理异物的侵袭之外,还可帮助宿主减轻各种伤害;它与神经和内分泌系统一道,对生物适应外界环境、稳定内环境和维持机体的完整统一,发挥着十分重要的生理作用。   + N7 a3 k( q4 n+ j
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      目前,已有确凿的证据表明:免疫系统与神经和内分泌系统的联系十分紧密,三个系统之间相互影响,共同组成神经内分泌免疫网络。三大系统之间的相互联系,可从以下几个方面加以说明:①存在着胚胎发生学、组织结构学、行为学、临床和药理学方面的联系。②免疫细胞上存在内分泌激素、神经肽和神经递质等各类物质的受体,而且这些物质与其相对应的特异性受体结合后,具有免疫调节作用。③免疫系统除了分泌细胞因子之外,还能像经典的内分泌器官一样,分泌各种激素和神经肽。细胞因子对神经内分泌系统的功能产生重要的影响。④神经系统与免疫系统细胞膜抗原结构相似,两种系统都能合成与分泌相同的细胞因子,而且在中枢神经系统内,还存在这些细胞因子的受体表达。
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      神经内分泌免疫网络概念的建立,经历了漫长的发展过程。在 20世纪 20年代末期,Scherrer发现硬骨鱼的下丘脑具有内分泌细胞的特征,随后对多种动物的研究也得到了相似的结果。50年代,Harris和Green基于神经解剖、神经生理学的研究成果,提出了“下丘脑可能分泌某些激素样物质,参与并调控垂体激素的合成与分泌功能”的假设。随后经过漫长的研究,至70~80年代,直到相继从下丘脑组织中分离、纯化出了促甲状腺激素释放激素(TRH)、促性腺激素释放激素(GnRH)、生长激素释放激素(GHRH )、生长抑素(SS)和促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)等肽类激素,上述假设才得以最后证实。下丘脑所分泌的这些肽类激素由下丘脑的神经细胞合成,通过下丘脑-垂体之间相联接的垂体门脉系统的血流进入到垂体前叶,从而调节垂体前叶激素的合成与分泌。这充分说明了下丘脑有对垂体内分泌功能进行调控的作用。由此认识到了神经、内分泌两个系统,在功能上实质上是一个相互依存的整体。下丘脑作为神经系统的一个组成部分,其内分泌功能又受到神经系统其他部位功能活动状态的影响。下丘脑与更高级的神经中枢、以及和周围的感觉神经之间都存在着极其广泛的联系。例如,环境改变、焦虑,均可引起闭经;精神紧张可致肾上腺皮质激素的分泌量明显增加。感觉器官的刺激对内分泌功能的影响更为普遍,例如,动物的性腺活动与嗅觉和视觉有着十分密切的关系,生殖道的机械刺激就可引发排卵等等。   
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' H' P5 m9 Q6 h9 S      很早,在临床上就已经发现了内分泌系统中的肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素对治疗大多数自身免疫病有效。许多自身免疫病的发生与性别、性激素水平也有密不可分的关系。这些现象,至少说明糖皮质激素和性激素与免疫系统存在着直接或间接的联系。   . c5 t6 o3 s5 Q9 z
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      20世纪80年代,分子生物学技术兴起后的进一步深人研究发现,神经、免疫和内分泌系统之间可共享信息分子及其受体,且其信号转导过程也十分相似。免疫系统的淋巴细胞也可分泌生长激素(growth hormone, GH)和催乳素(prolactin, PRL ),此与垂体所分泌的GH和PRL结构完全相同,而且其分泌量也受 GH和PRL浓度的反馈调节。至此,有充分的理由认为,看似独立存在的神经、内分泌和免疫三大系统,实际上是一个有着广泛的内在联系的有机整体,它们组成神经-内分泌-免疫网络,共同调节机体内环境的平衡与稳定。其中某一环节的疾病,必然会影响到另外两个环节功能的正常发挥。   5 U' k7 q2 J! o+ d0 F

5 f" D1 r" ]6 h6 g0 j' R  W      大量的证据表明,神经-免疫调节环节功能的异常,可导致内源性糖皮质激素产生不足,于是免疫反应出现升调节(up-regulation of the immune response)。此与临床上的许多自身免疫病的发生有着密切的联系。同样,不难理解,自身免疫功能紊乱所致的风湿免疫疾病,也必然会通过神经-内分泌-免疫网络不同程度地波及到内分泌系统的功能。除了明显影响下丘脑-垂体-肾上腺皮质的内分泌功能之外,还会影响到作为内分泌三大经典轴系之一的下丘脑-垂体-性腺轴的生殖内分泌功能。反之,性腺功能的状态、性激素的水平以及各种性激素水平的不同比例,都可能会使自身免疫病的发生、发展过程和转归发生改变。
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 楼主| 发表于 2008-12-16 14:42:45 | 显示全部楼层

11-2-第二节 神经内分泌系统与免疫系统的胚胎发生学、组织结构学联系

一、胚胎学联系   * w. K: H' \# c! X! m8 D! y/ F4 @

3 n2 @' p& v/ \4 F) h2 `$ ~      出生之后,所观察到的神经内分泌免疫网络之间的种种相互联系,很大程度上源自神经系统、内分泌系统和免疫系统之间在组织胚胎发生学上的相互依存、相互影响。用显微外科技术,对胚胎早期鸡胚进行实验,比如部分性去除大脑,或切除脑垂体,或切除腔上囊(bursa of Fabricius,也称法氏囊)或松果体。结果发现,大脑、垂体和胸腺之间存在着十分密切的联系。部分大脑切除或脑垂体切除后的胚胎,胸腺上皮细胞内的分泌颗粒数量增加,同时,胸腺体积变小,其内的淋巴细胞耗竭。反之,胚胎期切除胸腺,也对日后脑垂体的功能产生重要的影响,尤其是影响垂体中催乳素(prolactin, PRL)和生长激素(growth hormone, GH)分泌细胞的功能。另外,用杂交所产生的鹌鹑-鸡进行实验研究发现,神经嵴对胸腺的器官发生有十分重要的作用。去除脑的神经嵴导致胸腺发育缺陷,甚至完全萎缩,可表现出与临床上所见的DiGeorge综合征相类似的各种疾病特征。
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/ ~- p9 p3 Z7 A二、不同部位中枢神经系统损伤或接受刺激的免疫反应效应  - g7 y- k) p3 w* p) ^

6 n8 H( i3 M  x' R7 O      两侧大脑对语言能力、抽象能力和空间想象能力有所分工。右侧大脑半球与负性情感(negative emotions)有关;左侧大脑半球则与正性情感(positive emotions)相关。大脑两侧半球功能的不对称,导致对免疫系统功能影响的不均衡。临床上,常常可以见到左侧大脑梗死病变的患者比右侧大脑梗死病变的患者更容易罹患各种感染性疾病。用小鼠进行实验,分别损坏左或右侧的大脑进行观察,所得到的结论也与上述临床观察相符。左侧大脑半球对免疫系统起刺激的作用;相反,右侧则没有作用,甚至还起到一定的抑制作用。进一步的深入研究还发现,左利手比右利手的人更容易发生自身免疫病。在系统性红斑狼疮(SLE)的动物模型NZB/W小鼠中,也发现了左利爪小鼠明显早于右利爪小鼠出现自身抗体的有趣现象。然而,也有学者认为,上述现象不能完全排除是由于存在着种系遗传的缘故。   
, {3 c! M1 Z' S7 K* ]+ W
" M8 r: |" P4 j# L      在切除或保留脑垂体的情况下,刺激或破坏下丘脑的不同区域,发现在一定的程度上,下丘脑并不需要通过依赖于垂体激素分泌量的改变,就可直接对免疫系统发生影响。此外,海马区、杏仁区和松果体,均具有调节免疫系统功能状态的作用。    - h) R  u- s$ U' n5 S( E

4 j. r# {: p" w$ g- B$ I6 j3 v三、淋巴器官的神经支配和/或神经递质与神经肽调节   
4 ?1 F" t: L, y  T, n4 x; h) ]  Z4 j, x" `& Q+ l
      解剖学研究发现,无论一级还是二级淋巴器官均接受自主神经的支配。自主神经随血管同行,进入到淋巴器官的各种组织结构中,与各种淋巴细胞、巨噬细胞甚至是肥大细胞发生密切接触。这些神经纤维能与脑啡肽 (enkephalin )、神经肽Y ( neuropeptide Y, NPY),P物质(substance P, SP)、血管活性肠肽(vasoactive intestinal peptide, VIP)、胆囊收缩素(cholecystokinin, CCK )、神经素(neurotensin, NT)和降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide,CGRP)等物质的抗体发生特异性反应。表明神经系统和免疫系统之间存在着相互联系的、最有说服力的依据是,免疫细胞上存在有上述物质的受体。而且,上述物质与相应的受体相结合后,能表现出各自不同的免疫调节效应。此外,在人和啮齿类动物的胸腺细胞中,也发现存在有鸦片肽(opioid peptide)、生长抑素(somatostatin, SS)、蛙皮素(bombesin)、 SP、心房利钠因子(atrial natriuretic factor, ANF)、催产素(oxytocin, OT)、血管加压素(vasopressin, VP)和神经垂体素(neurophysin)等肽类物质。用针对OT和VP的特异性cDNA与胸腺细胞mRNA进行杂交的方法,进一步证实了在胸腺细胞内有表达OT和VP等神经肽类物质的基因存在。* I; H) y" T% B% k

, W( d7 R# l* @! x: I四、免疫反应的条件反射现象   
" g! v& o. h3 v" X- ^
0 l6 P( c' S0 H0 e! Q       行为影响免疫反应,从另一侧面反映出了中枢神经系统与免疫系统之间存在着某种密切联系。每次使用环磷酰胺进行免疫抑制治疗时,饮一定量的溶液比如糖水,经多次反复强化,以后在只喝糖水的情况下,也能表现出一定程序的免疫抑制效应。而且,因免疫抑制而发生常见部位感染所导致的死亡率,与摄入的糖量呈明显的正相关。给已经建立了此种条件反射的动物再次服糖的实验发现:条件反射再服糖组,与条件反射不服糖组或无条件反射服糖组相比较,抗体的生成浓度明显下降。自身免疫病的动物模型,如NZB/W小鼠,在建立了上述免疫抑制的条件反射之后,可在一定程度上推迟自身免疫病症状的出现。此外,免疫反应刺激剂如Poly I : C,也能建立相似的条件反射效应。甚至催眠和暗示也能起到调节免疫和/或炎症反应强度的作用。毫无疑问,以上这些效应的产生,都是通过神经系统起作用的。
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五、免疫系统与应激反应
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      在人类和动物,应激对免疫系统产生不同效应的影响。有关这方面的知识目前已经得到了广泛的研究,总的结论是:应激降低免疫反应水平。但在某些特殊的状态下,也有例外的情况发生,即应激可使免疫反应水平提高。  8 p# Q( I+ V# Z3 B; {. K
5 K- n. F9 d3 o6 q
     在不同人群中观察到,急性或慢性应激可降低细胞免疫反应,此时,自然杀伤细胞(NK细胞)的活性明显减弱。比如,学生在紧张考试期间、婚姻发生危机(如分居,离婚)时、家庭经济生活困难、存在工作方面的压力(失业或工作不理想)或睡眠严重不足等诸多情况下,均可使免疫反应在很大程度上受到抑制。在此情况下,长时间、全面地观察应激对免疫反应的作用,结果发现应激对免疫反应的影响表现出双向性作用。即在应激初期的高峰阶段,应激使免疫反应增强;但如果应激持续存在,在随之而来的应激反应的后期,则使免疫反应受到一定程度的抑制。国外观察发现,会计师在规定的时限之前,需要完成各种年底的帐务统计的紧张状态下,对免疫反应的影响即是典型的、如此类型的双向反应。此外,应激对免疫反应各种影响的最终结果,还受到当时情况下当事者的心态是否紧张、抑郁以及当事者处理所面对事务的能力大小等诸多因素影响。临床上,也观察到不少自身免疫病的发生与生活中的应激相关联。例如,常见的内分泌疾病甲状腺功能亢进症——Grave病,被普遍认为是一种与自身免疫紊乱相关的疾病,其发生或复发往往与精神应激有关,但有关这类临床现象目前尚还缺乏前瞻性的、对照性的研究。   
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4 {7 W+ }4 t. r" J      在动物,尽管体力和/或精神上的急性或慢性应激,对罹患感染性疾病的易感性、肿瘤生长速度和某些反映免疫反应强弱的参数的影响结果,出现了完全相反的两种结论,但是总的趋势是免疫反应能力减弱。之所以出现不同的免疫反应结果,与应激的类型、强度或持续的时间、应激的急性或慢性发生(某些情况之下,慢性应激能够使动物产生适应性反应)、对应激的预见和处理能力以及动物在所处种群中的社会地位高低等等因素都有一定的关系。然而,动物对应激的反应并非所有的免疫参数均是整齐划一地向同一个方向变化。事实上是在一些参数可能被抑制的同时,另一些则保持不变甚至得到了加强。对应激所得到的不同反应结果,表明神经内分泌与免疫系统之间的相互作用相当复杂。因此,在分析应激对免疫系统的影响作用时,应针对具体情况作具体分析,不可泛泛地下一般化的结论。比如应激时,占整个淋巴细胞总数2%、半衰期仅为30分钟的血液中的外周淋巴细胞的反应,就与有神经支配的中枢淋巴器官中的淋巴细胞的反应截然不同。中枢淋巴器官因有神经支配,应激时能释放不同的神经递质,对中枢淋巴细胞可行复杂的功能调节。有鉴于此,在研究特定应激对免疫系统的影响时,应同时考虑到由于应激所导致的神经递质、神经肽和激素水平所发生的各种变化。不同的应激所产生的神经递质、神经肽和激素的种类会有所差别,其所产生的部位及其作用也各不相同。此外,从理论上来说,生理性的应激反应就能诱导产生不同的神经递质和激素。比如应激时产生糖皮质激素和儿茶酚胺可起抑制免疫反应的作用;同时,也能产生PRL、GH和脑啡肽,则又起到刺激免疫系统的作用。因此,在分析应激反应对免疫系统功能的最终影响结果时,应对上述物质所产生的作用加以综合性考虑。在大多数情况下,不外乎出现两种反应。一是应激反应首先导致免疫抑制物质的释放,抑制免疫反应,随后免疫刺激物质的释放,使被抑制了的免疫反应又恢复到正常状态;二是应激反应先促进免疫刺激物质的释放,使免疫反应增强,以此对抗外界致感染的微生物,随之,促进免疫抑制物质的释放,如糖皮质激素,则又使免疫反应水平调低,以便回复到正常免疫反应状态的基线。具体情况下,究竟出现上述两种情况中的哪一种反应,视应激的类型和当时机体所处的状态而定。
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) h5 q' ]+ h' `: J, l六、中枢神经系统疾病与免疫系统   
9 D5 V% g, D0 P3 A+ v# t2 B# f; F$ B& Q/ w' i
      揭示神经系统与免疫系统之间相互联系的另一种方法,是对免疫神经性和免疫精神性疾病领域进行深入的研究。大量的临床研究资料,已经强烈地提示在多种神经、精神性疾病的发生和发展过程中,有异常免疫反应的参与。然而,还有许多事实目前仍然不是十分清楚。很难断定某些神经、精神疾病是免疫反应异常的结果还是原因,也无法肯定免疫反应的异常是否与疾病本身所产生的应激反应有关。一些神经、精神性疾病,如抑郁症、精神分裂症和老年性痴呆症(Alzheimer's disease),都存在着一定程度的细胞和/或体液免疫反应的异常。目前认为,至少有一部分神经、精神性疾病是由于自身免疫紊乱所致。反之,包括1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病,insulin-dependent diabetes mellitus, IDDM)和SLE在内的一些自身免疫病患者,更容易发生抑郁症等神经、精神性疾患。目前认为中枢神经系统在多个方面参与了SLE的发生过程的理由有:①中枢神经系统内可见免疫复合物的沉积;②中枢神经系统内存在抗淋巴细胞抗体,同时能与大脑组织某些种类的抗原发生交叉免疫反应;③某些抗体直接与神经递质以及这些神经递质的受体发生反应。通过对获得性免疫缺陷综合征(AIDS)所致痴呆症的深入研究,发现了免疫反应异常引起神经、精神性疾病的另一种机制。神经递质VIP和艾滋病毒的某种蛋白质(gp120)可共享同一种受体结构,VIP与之结合起刺激性作用,艾滋病毒gp120蛋白与之结合则起抑制性作用。这种受体结构同时存在于淋巴细胞和神经细胞膜上,与细胞的识别功能有关。由此可以看出,至少有一部分神经、精神性疾病的发生,与免疫系统异常有关。综上所述,抑郁症可以看成是神经系统与免疫系统相互作用的一个常见的典型病例。此外,患者的年龄、性别以及是否住院,都能改变机体免疫反应参数。这说明了神经内分泌环境和年龄也能对免疫系统产生一定的影响。  " E6 T* w. @9 I' j
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七、中枢神经递质、精神药物与神经免疫调节 . x# X8 x  t* x6 m8 c4 o
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      中枢神经递质、神经肽或精神性药物可对免疫反应进行药理学调节的事实,进一步强化了中枢神经系统与免疫系统之间存在着相互作用的概念。由于淋巴器官有神经支配,淋巴细胞是儿茶酚胺、5-羟色胺和乙酰胆碱等神经递质作用的靶细胞,因此,不难理解神经、精神药物可通过调节神经递质的释放,从而具有改变机体免疫反应状态的作用。到目前为止,有关神经、精神药物改变免疫反应水平方面的研究文章较少。仅存不多的研究结果有时甚至还出现相互矛盾的现象。有关氯丙嗪和氟哌啶醇等抗多巴胺受体药物对免疫反应影响的研究有较多的报道。左旋多巴作为多巴胺的前体物,是临床上常用的抗帕金森病(Parkinson's disease)的药物,表现出一定的免疫抑制效应。临床上广泛应用的抗焦虑药苯二氮卓类,通过中枢神经和外周的作用机制,依其所用的剂量不同,对免疫反应起刺激或抑制的效应。研究发现,各种免疫细胞细胞膜上有高水平的苯二氮卓类药物受体的表达。这类药物在体内、外均可起到调节巨噬细胞各种功能的作用。如丙咪嗪等抗抑郁作用的药物,锂制剂等抗焦虑药物,四氢大麻、鸦片、可卡因及酒精等精神调节药物和苯妥英钠等抗惊厥药物,都能对免疫反应产生影响。在体内,神经、精神类药物还可以通过作用于下丘脑-垂体轴,调节PRL和 GH的分泌,从而发挥其免疫调节效应。
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 楼主| 发表于 2008-12-16 14:43:12 | 显示全部楼层

11-3-第三节 激素、神经递质和神经肽的受体分布及免疫调节作用

一、受体分布  8 l" I5 S$ n3 a+ d

0 U4 L. {0 }; }, H6 X  o      随着分子生物学等技术的进展,研究发现免疫细胞上存在着激素、神经递质和神经肽的受体。这些激素、神经递质和神经肽与特异的受体相结合后,能起到调节免疫反应水平的作用。可用多种实验技术对免疫细胞上确实存在着上述物质的特异性受体加以证实:①用放射性标记配体方法,显示了免疫细胞上这些物质的受体符合经典受体的特性:即具有高亲和力、特异性、饱和性和可逆性的特点;②用免疫化学的技术证明,这些物质的特异性抗体只与相应的受体结合,并阻断该类物质特异性的生理作用;③这些物质与受体相结合后,可产生特殊的生物学效应,并能被相应物质的拮抗剂所阻断。这些物质的受体广泛分布于各种免疫细胞之上,诸如胸腺细胞、T和B淋巴细胞、单核/巨噬细胞、胸腺上皮细胞以及与这些细胞相关的各种细胞系的细胞上都存在这些物质的受体。在大多数生理情况之下,上述物质与其受体结合发挥效应的特点,与经典激素与其靶细胞受体结合发挥生理作用的过程极其相似。到目前为止,发现各种免疫细胞上存在着三十多种不同激素受体(表11一1)。随着研究的深入,其内容还将不断丰富,而且永远也不会终结。在某些情况下,现在已经不再将神经肽独立分为一类,而将其视为经典激素的一个组成部分。从表11一1可以看出,经典激素受体选择性地在不同的免疫细胞亚群上表达,并形成一个受体网络,在与免疫相关的其他种类受体如抗原、细胞因子、免疫球蛋白Fc段和与主要组织相容性复合物 (major histocompatibility complex, MHC)免疫识别功能相关的结构等分子物质受体所组成的网络中,也可有高水平的表达,并且通过复杂的机制参与免疫功能的调节。这种调节既可以像经典的内分泌激素一样,发挥“远程”调节作用;也可以像神经肽和神经递质一样,发挥旁分泌和自分泌的“局部”调节效应。神经递质和神经肽类物质主要起局部调节作用,是因为其分泌量较小,半衰期较短以及对水解酶较敏感的缘故。由于淋巴器官受神经支配,在一定的条件下,免疫细胞自身就能合成和分泌激素和神经肽类物质,因此,不难理解免疫细胞会受到上述物质的旁分泌调节。    , l6 D+ x: D6 ]- ?7 a9 c3 r3 n

$ d3 \* f5 @, I, k0 O      由于免疫细胞所分泌的激素和/或太类物质种类庞杂,因此,想要全面地概括它们对免疫系统各组成部分的作用相当困难。因实验方法、体内或体外实验条件的不同,所得出的结论也不一致。* V8 |4 b1 p. u- j
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二、免疫反应调节   9 {9 x/ j! o1 \! n. ?
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     神经系统可通过多种途径调节免疫反应,包括改变下丘脑-垂体功能状态;通过植物神经系统对脾脏、肝脏、肠道和淋巴样器官进行支配;神经末梢释放儿茶酚胺进入血循环中;感觉神经元分泌生长抑素和P物质等肽类;引起中枢性发热;以及通过调节进食和各种活动来改变免疫反应。另一种目前尚不十分肯定的途径是大脑可能分泌免疫调节因子直接进入到血液中发挥生理作用。  
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: o0 l! Y. U9 C9 G* T: _      在内分泌系统所分泌的激素中,对免疫系统产生最重要影响的是肾上腺皮质所分泌的糖皮质激素(皮质醇)。它对各种免疫反应有着广泛的抑制作用,包括抑制淋巴细胞的增殖;抑制抗原-抗体反应后的免疫球蛋白、细胞因子和炎性介质的产生;抑制炎症时对细胞有毒性作用的白三烯的生成等等。上述抑制效应于炎症或应激时立即出现,此为糖皮质激素发挥强大抗炎作用的机制。垂体-肾上腺轴对应激所做出的反应可调节免疫反应的强度、血管张力高低和通透性大小,从而改变炎症反应的过程。肾上腺皮质功能低下的动物抑制炎症反应的功能受损,极易导致严重的炎症反应。临床上,肾上腺皮质功能低下的患者,如不补充糖皮质激素或补充不足,普通的感冒发热也容易酿成严重的感染性休克。正常情况下,IL-1等炎性产物能激活下丘脑-垂体-肾上腺轴,表明机体内存在着调控炎症反应强度的负反馈调节机制。由于垂体-肾上腺轴几乎处在大脑的完全控制之下,因此,这一系统可视为神经免疫调节的典型范例。 . Z  ~; T) `  f" x( r( J

" q% D, e' d# z9 y3 L- ?; f, p. i      垂体前叶激素对免疫反应的确切生理效应,当前并不十分清楚。生长激素缺乏的小鼠出现胸腺萎缩、淋巴组织退化和T淋巴细胞功能缺陷。用生长激素补充治疗后上述变化恢复正常。随年龄增长出现的免疫功能降低,可能与生长激素随年龄增长分泌减少有关。老龄大鼠胸腺萎缩,用生长激素治疗则可又恢复到年轻时的状态。垂体分泌的催乳素(PRL)起到刺激免疫反应的作用。人类 T、B淋巴细胞和淋巴瘤细胞存在有PRL膜受体;垂体切除后免疫功能低下的小鼠,补充PRL可在一定的程度上部分恢复正常免疫功能;在多种细胞系中发现用抗体中和PRL则抑制淋巴细胞的增殖;环孢素A是一种作用很强的免疫抑制剂,它可阻滞淋巴细胞刺激 PRL分泌的效应。由于淋巴细胞本身具有分泌PRL的功能,因此淋巴细胞的PRL可来源于垂体以及淋巴细胞自身的旁分泌-自分泌系统两种途径。在人类,PRL或高PRL血症是否对免疫系统有促进作用,目前还不十分清楚。有研究发现,成年类风湿关节炎(RA)和系统性红斑狼疮(SLE)患者PRL水平明显升高。据此推测,PRL有很强的促进炎症反应的作用。  4 c6 x; o1 \) X, J+ M* S# G! u
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      淋巴细胞上有血管加压素、催产素、内啡肽、α-黑色素细胞刺激素(α-MSH)和黄体生成素(LH)等垂体激素的受体。许多免疫调节物质既可作用于外周,也可作用于中枢来调节免疫反应。促肾上腺皮质激素、血管加压素和α-MSH抑制致热原性发热。在体温调节中枢的神经末梢中富含这些肽类物质。   
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7 G2 A: Q6 R; c3 }      其他影响免疫反应的神经肽包括P物质、生长抑素、促肾上腺皮质激素释放激素和血管加压素等。这些物质要发挥生物学效应,其浓度要比生理浓度高出许多倍,但是在神经末梢和有免疫活性的炎性细胞聚集的局部,完全可以达到如此高的浓度要求。  6 [6 e' R0 h4 u8 f3 u: j+ O$ \) Y. j
( n. h& P( [$ |5 V7 K
      免疫活性细胞可以分泌多种肽类物质和激素(表11-2)。细胞因子可以通过旁分泌的作用机制调节淋巴细胞的功能,提高淋巴细胞的活性。类风湿关节炎患者的炎性关节液中存在促肾上腺皮质激素释放激素,可能是由激活的单核细胞和淋巴细胞所分泌。由于促肾上腺皮质激素释放激素是一种活性肽类物质,活化的单核细胞上有其受体存在,因而此时它可能起正反馈调节作用,增加炎症反应的程度。   
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      关节炎患者关节部位的感觉神经元可能分泌具有加重关节炎病变作用的P物质。P物质和与其同时相伴分泌的K物质一道,具有扩张血管的特性,可能导致关节出现红肿的反应,加重关节组织的损害。K物质与 P物质来源于同一种前体激素。生长抑素可抑制IgE对嗜碱性粒细胞的刺激作用。在体外,生长抑素抑制T和B淋巴细胞的增殖。血管活性肠肽抑制淋巴细胞的功能,限制肠道淋巴细胞沿Peyer’s途径(肠系膜下集合淋巴结)游走。3 S  f1 B& v1 p" ]0 y' x+ F# F4 n

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      淋巴细胞具有分泌垂体激素的功能,其分泌功能的调节也与垂体相似。淋巴细胞分泌促肾上腺皮质激素的功能与垂体一样,也受糖皮质激素的反馈抑制和促肾上腺皮质激素释放激素的促进;淋巴细胞内促甲状腺激素的免疫反应活性,也受促甲状腺激素释放激素的促进和甲状腺激素的抑制;淋巴细胞分泌生长激素的量,也受生长激素释放激素的刺激和生长抑素的抑制。淋巴细胞分泌这些激素有何确切的生理意义,目前还不十分清楚。切除了垂体的小鼠感染Newcastle病毒后,能合成足量的促肾上腺皮质激素并刺激肾上腺皮质。国外曾报道过1例因炎性肿块分泌大量的促肾上腺皮质激素,导致临床库欣综合征(Cushing's syndrome)表现的病例。至于淋巴细胞本身是否存在促肾上腺皮质激素受体,尚存争议。   
( J. I+ M- u7 r' o/ A1 V
- ]: L$ }; ^! @      性类固醇激素对自身免疫病的发生和发展有重要的意义。大量的实验和临床资料表明,两性之间的免疫反应存在着明显的性别差异。首先由于性激素水平的不同,表现出两性之间许多免疫学参数存在明显差异:女性的免疫反应比男性更活跃,胸腺发育更成熟,免疫球蛋白水平更高,对初级和次级免疫反应都较男性强烈,且不易诱发免疫耐受以及对肿瘤和同种移植物的排斥反应也较男性更为激烈等等。年轻男性因各种原因切除睾丸后,胸腺重量增加,免疫反应增强。其次,在所有的自身免疫病患者中,女性占绝大多数。举例来说,成年人患慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimoto' s thyroiditis)的男、女患者人数之比为1:25~50。其他自身免疫性甲状腺疾病的发病情况也大致如此。患系统性红斑狼疮和干燥综合征(Sjogren' s syndrome, SS)的男、女性患者人数比值大约为1:9。类风湿关节炎、特发性肾上腺皮质功能减退症、硬皮病、重症肌无力(myasthenia gravis, MG)和多发性硬化等自身免疫病虽然女性发病比率稍有降低,但仍然以女性患者为主。系统性红斑狼疮的妇女服用类固醇性避孕药可使症状明显加重。研究发现,淋巴细胞的功能随月经周期而发生变化。在月经周期的前半期,T淋巴细胞的功能较弱。   
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. Q8 q/ k7 @( I* P# T1 W, D) q6 s      不仅在人类如此,动物也可见到相似的情况。这一发病率的性别差异,在作为SLE模型的NZB/W小鼠、作为1型糖尿病模型的非肥胖性糖尿病小鼠(nonobese diabetic mouse, NOD小鼠)、胸腺切除加放射线照射所致的慢性自身免疫性甲状腺炎小鼠、注射乙酰胆碱受体加佐剂而导致实验性重症肌无力的C57 BL/6易感小鼠以及注射从链球菌A(group A streptococcal bacteria)细胞壁中提取的糖蛋白脂多糖链片段(peptidoglycan polysaccharide fragment)到LEW /N大鼠体内诱发的 RA模型,均以雌性动物发病为主。然而,并非所有的实验动物模型和人类自身免疫病都是如此,1型糖尿病男、女发病比率就大致相仿。   
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      总之,性腺或性激素是调节免疫反应过程的重要因素之一。
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 楼主| 发表于 2008-12-16 14:48:47 | 显示全部楼层

11-4-第四节 免疫系统的神经内分泌功能

对神经免疫内分泌学(neuroimmunoen-docrinology)领域的深入研究,获得了一些崭新的成果。其中之一就是免疫系统除了分泌细胞因子之外,还能分泌激素和神经肽。因此,现在可以将免疫系统看作是神经内分泌系统的一个组成部分。免疫系统所分泌的细胞因子对神经内分泌系统产生重要的影响。  6 q" a* C! [4 a: F9 ?0 y
      有关免疫细胞能够合成和分泌神经肽类物质的问题,已经有了许多详尽的论述。免疫细胞所产生的各种神经肽和激素见表11一3。一般情况下,这些肽类物质仅在免疫刺激存在时产生。极少数情况下,也可表现为自主分泌的模式。免疫细胞所产生的肽类激素物质与其所受到的免疫刺激的类型有关。可以用传统的方法对免疫细胞所产生的肽类激素的生物学特性加以鉴定。研究发现,某一种激素无论它来自免疫细胞还是来自垂体,其结构完全一样,有如下充分的理由加以证实:①能与相应肽类激素的特异性单克隆抗体反应,具有完全相同的抗原性;②用高效液相色谱法(high-performance liquid chromatography, HPLC)进行分析,具有一样的滞留时相;③更为重要的是,它们具有相同的分子量与生物学活性。近来,在淋巴细胞与巨噬细胞中,检测到了鸦片促黑素原(proopiomelanocortin, POMC)的mRNA。在激活了的淋巴细胞中,也发现了前脑啡肽原的mRNA。小鼠脾脏与垂体所产生的ACTH的氨基酸序列完全相同。在大多数情况之下,免疫细胞受某种免疫刺激后,调节其分泌某些肽类激素的量的机制,与垂体分泌激素时受到下丘脑的促进或抑制的影响,以及受激素水平自身的负反馈调节情形相仿。从生理学角度来看,免疫系统的细胞合成和分泌肽素激素具有以下生理意义:①产生旁分泌甚或自分泌调节作用;②当机体遭受不明外来物(如细菌、病毒、肿瘤细胞等)的侵袭时,建立起免疫系统与神经内分泌系统之间的相互联系,以便更准确有效地抵抗疾病的发生。5 c) I2 x4 g& F6 w! x* }
          11-3a.jpg / ~8 h/ @1 b( c' l+ q8 C* j8 E4 U

# m0 v8 H/ H+ w  j" U$ w5 l      给动物注射纯化的细胞因子,或离体的器官或细胞系给予IL-2或干扰素(IFN ),对阐明细胞因子对神经内分泌系统有重要作用很有帮助。许多激素和神经肽的分泌受细胞因子的影响,详见表11一4。感染性疾病的每一种临床征象如发热、乏力、厌食、低血压和神经精神症状等,都可视为一种应激。观察发现,大多数细胞因子都对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴产生重要影响。IL-1可作用于下丘脑、垂体或肾上腺皮质等多个水平,刺激肾上腺糖皮质激素的分泌。糖皮质激素分泌增加,使机体对微生物的免疫或炎症反应限定在一个合理的强度范围之内。事实上,糖皮质激素抑制多种细胞因子和集落刺激因子(colony-stimulating factor, CSF)的生成(表11一5)。糖皮质激素的免疫抑制和抗炎作用,对自身免疫过程产生极其重要的影响:①注射髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein, MBP)造成动物实验性急性脑脊髓炎(experimental acute encephalomyelitis, EAE),内源性糖皮质激素对这一疾病的进展起到改善病情的有利作用。若切除动物的肾上腺,则糖皮质激素的这种保护作用随即消失。由此表明,EAE期间分泌内源性糖皮质激素对于疾病自身的恢复起到了至关重要的作用。② Lewis系大鼠容易罹患类风湿关节炎。给Lewis系大鼠注射链球菌A细胞壁的糖脂多糖片段,可诱发出类风湿关节炎动物模型。与对发生关节炎有抗性的F344/N种系大鼠相比较,前一种系的大鼠在诱导疾病发生期间下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴系的反应能力相对低下。③因肾上腺腺瘤所致的库欣综合征女性患者切除病变侧肾上腺后,甲状腺自身免疫病发生率增加。3 d6 H8 b! h+ H" y' t. f0 s+ _3 f4 u) z4 S

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 楼主| 发表于 2008-12-16 14:49:13 | 显示全部楼层

11-5-第五节 大脑结构与免疫功能及其病理学意义

由于血循环中的淋巴细胞不容易接近神经系统组织,因此,在相当长的一段时期内,一直把神经系统看成是体内的免疫豁免组织。神经系统内缺乏完整的淋巴引流系统,血-脑屏障(blood-brain barrier, BBB)阻止病原体、细胞和体液免疫因子进入大脑,中枢神经系统中MHC抗原表达量极微以及大脑对外来移植物的排斥反应较弱等等现象和事实,都支持神经系统是免疫豁免组织的观念。然而,随着研究进一步深入发现,神经系统和免疫系统已不再是两个相互独立的系统。诚然,由于正常情况下存在完整的BBB,进入大脑和脑脊液中的T淋巴细胞数量极少。但是,现在已经在大脑组织中发现了毛细淋巴管样结构,这就为大脑组织发生免疫反应开启了一扇大门。在病理生理情况下,比如中枢神经系统存在感染或罹患多发性硬化(multiple sclerosis, MS)时,发现脑组织中存在着包括 B和T淋巴细胞以及巨噬细胞在内的单核细胞浸润,并能在脑组织和脑脊液中检测到高浓度的免疫球蛋白。新近观察所获得的如下事实,更进一步地证明了大脑与免疫系统之间存在着密切的内在的联系:①两种组织拥有相同的细胞膜抗原;②大脑组织可以合成细胞因子,并且表达细胞因子的受体;③细胞因子除了既往已经描述的神经内分泌作用之外,对中枢神经系统也具有调节作用;④通过制造EAE模型,使对两大系统间的作用的认识更加透彻。    ( Q' R9 V; X7 ^2 y* f9 a# D6 E

# B/ Z( a- k! N# D; }! _" E. R一、神经细胞与免疫细胞拥有相同的膜抗原   
# }1 L% @, T7 p7 Q: q4 ^* e: G: k+ x3 p6 Q( \6 L* t
      脑细胞(包括神经元、少突神经胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞)不表达或只是微弱地表达主要组织相容性抗原(MHC) I型(H-2)和II型(Iα)。但是,在病毒感染或IFN-γ或IL-2等细胞因子的刺激下,上述膜抗原的表达量明显增加或作用放大。膜抗原Thy-1是免疫球蛋白超基因家族中的一员,其结构已经被弄清楚。这种表面抗原在小鼠的T淋巴细胞及其前体细胞、人类未成熟的B和T淋巴细胞膜上,均见有表达。大脑和自主神经系统细胞上也有Thy-1抗原表达。另一种表面抗原CD4,在T淋巴细胞的某些亚群,尤其是在T辅助细胞膜上表达。它属于另一种免疫球蛋白超基因家族成员,有识别 MHC-II型抗原和调节抗原递呈细胞与其靶细胞间相互作用的效应。CD4分子在脑组织多种结构或细胞的细胞膜和mRNA水平均有表达;其在中枢神经系统中的作用至今未明。但是,可以用CD4抗原的存在来解释患艾滋病时所发生的亚急性脑脊髓炎所表现出的神经紊乱机制。CD4分子是艾滋病病毒的受体,因此,艾滋病病毒不仅感染T淋巴细胞,而且还殃及大脑细胞。此外,单克隆抗体抗Leu-7可识别包括NK细胞在内的人类单核细胞亚群上的膜抗原,并且与神经系统组织中含量极微的髓磷脂成分相结合。大脑和免疫系统之间可形成上述各种成分的相互识别和交流,并可通过细胞粘附分子或整合素(integrin )加以补充和完善。其中,整合素是一种神经细胞粘附分子(neural cell-adhesion molecule, N-CAM ),是免疫球蛋白超基因家族的基础成员。
9 y. F. h8 r' {2 \9 |9 w7 Y' @: d
& t3 E, _3 T5 Q" U# l二、中枢神经系统所分泌的细胞因子及其受体   
& B! Y# h. i+ ?% z% t/ S+ j2 A* n( v! H$ `' E
      认识到脑组织具有识别和分泌各种细胞因子的功能,是新近才有的进展。用标记的细胞因子与大脑内的受体相结合后,通过组织化学技术就能确定细胞因子发挥作用部位的神经解剖位置。已经在神经系统中发现了细胞因子IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF和 IFN的受体,细胞因子参与调节大脑的活动。大脑内细胞因子的来源有:①从循环血液中通过转运系统,再透过血脑屏障;②脑组织中已经被激活的免疫细胞所分泌;③中枢神经系统自身所分泌。原位杂交技术揭示出,不仅胶质细胞(小胶质细胞和星形胶质细胞),而且神经元都存在各种细胞因子的mRNA。神经系统的细胞所产生的细胞因子,主要有 IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF, IFN和胸腺激素。) n$ ^% P- G9 ?! G; W

8 e# R% D8 `: m- b5 \, R三、细胞因子的神经调节作用
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      免疫反应被激活时释放大量的细胞因子。目前已经发现神经细胞也具有分泌细胞因子的功能。这些细胞因子除了作用于神经内分泌环路之外,还起到多方面的神经调节作用。首先,细胞因子具有促进神经细胞生长的作用。IL-1, IL-2 , IL-3 , IL-6 ,TNF和 IFN等细胞因子可调节神经细胞的增殖与分化。细胞因子的促神经细胞生长作用,不仅表现在大脑发育成熟过程中的婴幼儿期,在成年期当大脑受到炎症损害时,细胞因子同样能起到促进大脑修复的作用。其次,研究发现,IL-1和 IFN等细胞因子有多种特异性的神经调节作用。第三,IL-1,IL-6,TNF和 IFN等细胞因子在外周或脑室内给药均可引起发热。推测其引起发热的机制是由于它作用于下丘脑,使前列腺素的合成增加所致。在生理应激时,也能通过 IL-6等细胞因子分泌增加,使体温上升。第四,细胞因子有促进睡眠作用。患感染性疾病时,常伴睡眠增加,这与细胞因子分泌增多有关,此作用有利于机体功能的恢复。无论外周或中枢给药,IL-1,TNF和IFN-γ等细胞因子均有增加睡眠的作用。此外,在急性或慢性病理过程中,常常伴随食欲下降。IL-1,IL-6,TNF等细胞因子通过直接作用于下丘脑的摄食中枢,或抑制胃肠的蠕动,或调节胰升糖素和胰岛素等激素分泌量和睡眠增加等机制,从而改变进食量的多少。" [" o2 n) o. J- k4 d

4 R8 l! F' v) z四、大脑免疫反应的病理生理学意义   7 F1 ?/ m6 O8 V  ~

7 Z8 l9 e/ v- \2 r      通过对EAE(实验性急性脑脊髓炎)不同方面的研究,大大地加深和提高了对大脑和免疫系统之间密切关系的认识。EAE是一种中枢神经系统自身免疫病,已在多种动物中制造出该疾病的模型,并且已作为研究多发性硬化(MS)病理生理的主要动物模型。根据动物模型的敏感性、基因背景和不同年龄,可模拟出单时相、急性或自发性复发-缓解等疾病各种表现类型。EAE模型通常由注射髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein, MBP)获得。注射MBP后,MHC-II抗原相关的CD4+T淋巴细胞就能识别MBP抗原,并被MBP抗原致敏。要弄清楚已经被 MBP致敏的T淋巴细胞系是如何导致正常动物脑组织损坏的机制,需要解决如下两方面的问题: ①T淋巴细胞是怎样离开血管,透过血脑屏障,而后造成脑组织损坏的;②是何种细胞表达了MBP,并具有识别MHC- II型抗原的功能,随后激活中枢神经系统内的T淋巴细胞,启动自身免疫反应。对上述第一个问题的回答是:所有被激活了的T淋巴细胞而非静息的T淋巴细胞,都具有非特异性地吸附到血脑屏障内皮细胞的功能,随后穿透内皮细胞屏障进入到中枢神经系统。细胞因子IL-1可增强淋巴细胞的粘附功能,IFN-γ能诱导内皮细胞表达MHC-II型抗原。这些都有助于淋巴细胞进入到中枢神经系统。激活后的T淋巴细胞分泌内糖苷酶(endoglycosidase),也能起到加速淋巴细胞穿透 BBB的作用。对上述第二个问题的回答是:星形胶质细胞和小胶质细胞具有抗原递呈细胞的功能。其中星形胶质细胞可能起到主要作用。因为:①细胞因子IFN-γ能诱导星形胶质细胞表达MHC-II型抗体。一旦表达成功,就能合成和分泌 IL-1和前列腺素。②星形胶质细胞可特异性地激活T淋巴细胞系。③病理性脑组织中的T淋巴细胞系具有识别星形胶质细胞上 MBP抗原的功能,随后以MHC限制性的和抗原特异性的方式溶解神经细胞。脑组织中的T淋巴细胞一旦被激活,就能释放细胞因子IL-2,而IL-2不但有激活其他T淋巴细胞和增加分泌 IFN-γ的作用,还可增强巨噬细胞的功能,促进其他细胞因子的分泌,造成脑组织的损伤和神经细胞的脱髓鞘病变。某些细胞因子如IL-2,能促进受损神经细胞的再髓鞘化和星形胶质细胞疤痕的形成;IL-1能促进星形胶质细胞的生长;T淋巴细胞所分泌的细胞因子 IL-3和颗粒巨噬细胞所分泌的细胞因CSF(集落细胞刺激因子)具有使其他细胞趋化集中到病变部位的作用;星形胶质细胞所分泌的前列腺素等免疫抑制物质以及细胞因子对下丘脑-垂体-肾上腺皮质的刺激,使具有抗炎效应的糖皮质激素分泌增加,这是疾病得以恢复的重要因素。
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 楼主| 发表于 2008-12-16 14:49:49 | 显示全部楼层

11-5-第五节 大脑结构与免疫功能及其病理学意义

由于血循环中的淋巴细胞不容易接近神经系统组织,因此,在相当长的一段时期内,一直把神经系统看成是体内的免疫豁免组织。神经系统内缺乏完整的淋巴引流系统,血-脑屏障(blood-brain barrier, BBB)阻止病原体、细胞和体液免疫因子进入大脑,中枢神经系统中MHC抗原表达量极微以及大脑对外来移植物的排斥反应较弱等等现象和事实,都支持神经系统是免疫豁免组织的观念。然而,随着研究进一步深入发现,神经系统和免疫系统已不再是两个相互独立的系统。诚然,由于正常情况下存在完整的BBB,进入大脑和脑脊液中的T淋巴细胞数量极少。但是,现在已经在大脑组织中发现了毛细淋巴管样结构,这就为大脑组织发生免疫反应开启了一扇大门。在病理生理情况下,比如中枢神经系统存在感染或罹患多发性硬化(multiple sclerosis, MS)时,发现脑组织中存在着包括 B和T淋巴细胞以及巨噬细胞在内的单核细胞浸润,并能在脑组织和脑脊液中检测到高浓度的免疫球蛋白。新近观察所获得的如下事实,更进一步地证明了大脑与免疫系统之间存在着密切的内在的联系:①两种组织拥有相同的细胞膜抗原;②大脑组织可以合成细胞因子,并且表达细胞因子的受体;③细胞因子除了既往已经描述的神经内分泌作用之外,对中枢神经系统也具有调节作用;④通过制造EAE模型,使对两大系统间的作用的认识更加透彻。   
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一、神经细胞与免疫细胞拥有相同的膜抗原    / m# Y& B( Q- O

* `4 }6 x$ Q! M" L5 K* w8 x      脑细胞(包括神经元、少突神经胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞)不表达或只是微弱地表达主要组织相容性抗原(MHC) I型(H-2)和II型(Iα)。但是,在病毒感染或IFN-γ或IL-2等细胞因子的刺激下,上述膜抗原的表达量明显增加或作用放大。膜抗原Thy-1是免疫球蛋白超基因家族中的一员,其结构已经被弄清楚。这种表面抗原在小鼠的T淋巴细胞及其前体细胞、人类未成熟的B和T淋巴细胞膜上,均见有表达。大脑和自主神经系统细胞上也有Thy-1抗原表达。另一种表面抗原CD4,在T淋巴细胞的某些亚群,尤其是在T辅助细胞膜上表达。它属于另一种免疫球蛋白超基因家族成员,有识别 MHC-II型抗原和调节抗原递呈细胞与其靶细胞间相互作用的效应。CD4分子在脑组织多种结构或细胞的细胞膜和mRNA水平均有表达;其在中枢神经系统中的作用至今未明。但是,可以用CD4抗原的存在来解释患艾滋病时所发生的亚急性脑脊髓炎所表现出的神经紊乱机制。CD4分子是艾滋病病毒的受体,因此,艾滋病病毒不仅感染T淋巴细胞,而且还殃及大脑细胞。此外,单克隆抗体抗Leu-7可识别包括NK细胞在内的人类单核细胞亚群上的膜抗原,并且与神经系统组织中含量极微的髓磷脂成分相结合。大脑和免疫系统之间可形成上述各种成分的相互识别和交流,并可通过细胞粘附分子或整合素(integrin )加以补充和完善。其中,整合素是一种神经细胞粘附分子(neural cell-adhesion molecule, N-CAM ),是免疫球蛋白超基因家族的基础成员。 5 ]! x5 ]) U% A9 c& K

. e: u, S) I- B( t二、中枢神经系统所分泌的细胞因子及其受体   7 q5 f2 B" K. E; Y- v

+ ?4 P5 `' @) `6 M+ [      认识到脑组织具有识别和分泌各种细胞因子的功能,是新近才有的进展。用标记的细胞因子与大脑内的受体相结合后,通过组织化学技术就能确定细胞因子发挥作用部位的神经解剖位置。已经在神经系统中发现了细胞因子IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF和 IFN的受体,细胞因子参与调节大脑的活动。大脑内细胞因子的来源有:①从循环血液中通过转运系统,再透过血脑屏障;②脑组织中已经被激活的免疫细胞所分泌;③中枢神经系统自身所分泌。原位杂交技术揭示出,不仅胶质细胞(小胶质细胞和星形胶质细胞),而且神经元都存在各种细胞因子的mRNA。神经系统的细胞所产生的细胞因子,主要有 IL-1, IL-2, IL-3, IL-6, TNF, IFN和胸腺激素。
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1 T! w( I% ^7 J三、细胞因子的神经调节作用
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      免疫反应被激活时释放大量的细胞因子。目前已经发现神经细胞也具有分泌细胞因子的功能。这些细胞因子除了作用于神经内分泌环路之外,还起到多方面的神经调节作用。首先,细胞因子具有促进神经细胞生长的作用。IL-1, IL-2 , IL-3 , IL-6 ,TNF和 IFN等细胞因子可调节神经细胞的增殖与分化。细胞因子的促神经细胞生长作用,不仅表现在大脑发育成熟过程中的婴幼儿期,在成年期当大脑受到炎症损害时,细胞因子同样能起到促进大脑修复的作用。其次,研究发现,IL-1和 IFN等细胞因子有多种特异性的神经调节作用。第三,IL-1,IL-6,TNF和 IFN等细胞因子在外周或脑室内给药均可引起发热。推测其引起发热的机制是由于它作用于下丘脑,使前列腺素的合成增加所致。在生理应激时,也能通过 IL-6等细胞因子分泌增加,使体温上升。第四,细胞因子有促进睡眠作用。患感染性疾病时,常伴睡眠增加,这与细胞因子分泌增多有关,此作用有利于机体功能的恢复。无论外周或中枢给药,IL-1,TNF和IFN-γ等细胞因子均有增加睡眠的作用。此外,在急性或慢性病理过程中,常常伴随食欲下降。IL-1,IL-6,TNF等细胞因子通过直接作用于下丘脑的摄食中枢,或抑制胃肠的蠕动,或调节胰升糖素和胰岛素等激素分泌量和睡眠增加等机制,从而改变进食量的多少。, W* ]/ u/ g" f( _+ X

8 {' c3 o9 G. j四、大脑免疫反应的病理生理学意义   , B. s' U7 i0 V. d: `% \( I: ?
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      通过对EAE(实验性急性脑脊髓炎)不同方面的研究,大大地加深和提高了对大脑和免疫系统之间密切关系的认识。EAE是一种中枢神经系统自身免疫病,已在多种动物中制造出该疾病的模型,并且已作为研究多发性硬化(MS)病理生理的主要动物模型。根据动物模型的敏感性、基因背景和不同年龄,可模拟出单时相、急性或自发性复发-缓解等疾病各种表现类型。EAE模型通常由注射髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein, MBP)获得。注射MBP后,MHC-II抗原相关的CD4+T淋巴细胞就能识别MBP抗原,并被MBP抗原致敏。要弄清楚已经被 MBP致敏的T淋巴细胞系是如何导致正常动物脑组织损坏的机制,需要解决如下两方面的问题: ①T淋巴细胞是怎样离开血管,透过血脑屏障,而后造成脑组织损坏的;②是何种细胞表达了MBP,并具有识别MHC- II型抗原的功能,随后激活中枢神经系统内的T淋巴细胞,启动自身免疫反应。对上述第一个问题的回答是:所有被激活了的T淋巴细胞而非静息的T淋巴细胞,都具有非特异性地吸附到血脑屏障内皮细胞的功能,随后穿透内皮细胞屏障进入到中枢神经系统。细胞因子IL-1可增强淋巴细胞的粘附功能,IFN-γ能诱导内皮细胞表达MHC-II型抗原。这些都有助于淋巴细胞进入到中枢神经系统。激活后的T淋巴细胞分泌内糖苷酶(endoglycosidase),也能起到加速淋巴细胞穿透 BBB的作用。对上述第二个问题的回答是:星形胶质细胞和小胶质细胞具有抗原递呈细胞的功能。其中星形胶质细胞可能起到主要作用。因为:①细胞因子IFN-γ能诱导星形胶质细胞表达MHC-II型抗体。一旦表达成功,就能合成和分泌 IL-1和前列腺素。②星形胶质细胞可特异性地激活T淋巴细胞系。③病理性脑组织中的T淋巴细胞系具有识别星形胶质细胞上 MBP抗原的功能,随后以MHC限制性的和抗原特异性的方式溶解神经细胞。脑组织中的T淋巴细胞一旦被激活,就能释放细胞因子IL-2,而IL-2不但有激活其他T淋巴细胞和增加分泌 IFN-γ的作用,还可增强巨噬细胞的功能,促进其他细胞因子的分泌,造成脑组织的损伤和神经细胞的脱髓鞘病变。某些细胞因子如IL-2,能促进受损神经细胞的再髓鞘化和星形胶质细胞疤痕的形成;IL-1能促进星形胶质细胞的生长;T淋巴细胞所分泌的细胞因子 IL-3和颗粒巨噬细胞所分泌的细胞因CSF(集落细胞刺激因子)具有使其他细胞趋化集中到病变部位的作用;星形胶质细胞所分泌的前列腺素等免疫抑制物质以及细胞因子对下丘脑-垂体-肾上腺皮质的刺激,使具有抗炎效应的糖皮质激素分泌增加,这是疾病得以恢复的重要因素。
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