9-第9章 γδT细胞与自身免疫病

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目录：
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第一节 概 述

第二节 γδT细胞分泌Thl型和Th2型细胞因子

第三节 γδT细胞作为感染性免疫的调节细胞

第四节 γδT细胞作为变态反应和自身免疫病的调节细胞
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第五节 小 结

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与αβT细胞相比，人们对γδT细胞知之甚少。在抗病原体的获得性免疫应答中，αβT细胞起着重要作用，主要通过细胞毒作用或协助B细胞，或通过如Th细胞分化调节其他细胞。γδT淋巴细胞具有类似αβT细胞的效应作用，包括细胞毒作用和产生一系列相似的细胞因子。不过，与αβT细胞相比，γδT细胞在自身免疫病的调节或启动中有着独特的作用。首先，它们存在于上皮组织内，例如，啮齿类动物的肠道、皮肤、肺和泌尿生殖道的上皮组织，以及人类的大肠上皮组织。这些提示γδT细胞参与了对感染的早期应答，尽管它们在这些组织中大量存在可能也与免疫屏障的维护有关。其次，新近的研究表明，它们既可识别非肽类、未曾加工的细菌及环境中的抗原，也能识别表达于上皮细胞、某些肿瘤和原发癌中与应激反应相关的抗原。局部感染、细胞转化或细胞活化可以诱发识别自体分子，使这些T细胞对宿主上皮组织及其他组织的损伤或改变起到监视作用，例如，自身免疫性细胞活化或自身免疫性组织的损伤。在细胞因子刺激的协同下，γδT细胞对自体分子或普遍存在于环境中的抗原的识别也许能解释这样一个事实，即大部分外周γδT细胞具有活化表型，这可藉细胞表面标志和细胞更新来测定。反过来也许能部分说明γδT细胞具有在炎症细胞募集过程中产生趋化因子的能力，以及包括在早期免疫应答中分泌介导天然免疫和获得性免疫的细胞因子的能力。在早期免疫应答，由于γδT细胞可以识别自身抗原并产生细胞因子，故其成为自身免疫应答独特的效应和调节细胞。   
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      在本章，将集中讨论 γδT细胞作为自身免疫反应和变态反应效应性或调节性细胞的作用。着重介绍在糖尿病、多发性硬化、哮喘和系统性红斑狼疮(SLE)等疾病模型中所做的研究，简要评述有关γδT细胞分泌细胞因子的分子机制的新进展，着重阐明它们在感染性免疫调节中的一些作用，因为这些研究成果提示了γδT细胞调节自身免疫应答的机制。

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γδT细胞可以分泌Thl和 Th2型细胞因子。体内实验证实，γδT细胞针对Thl或Th2分别产生IFN-γ和IL-4。另外，已在体外获得了产生Thl和Th2型细胞因子的γδT细胞克隆。研究发现，γδT细胞产生的IFN-γ可能在肿瘤免疫中起关键作用。另外，在多发性硬化和哮喘模型中，γδT细胞产生的细胞因子还参与自身免疫性应答和变态性应答，后面将对有关细节作详细介绍。此外，γδT细胞也许对自身抗原特异的αβCD4+ Th2或Thl细胞的应答也有调节作用，尽管尚不清楚是否在所有情况下这种调节均依赖于γδT细胞产生的细胞因子，还是存在着其他机制。但是，雾化的(aerosolized)卵清蛋白在大鼠和小鼠可以诱导CD8+ γδT细胞产生IFN-γ，后者能够抑制卵清蛋白特异性IgE的产生(αβTh2反应)。相反，摄入雾化的胰岛素诱导调节性CD8+ γδT细胞，使之可以减缓有糖尿病倾向的NOD小鼠病情的发展并抑制 IL-4和 IL-10的产生。对大鼠的试验表明，用口服视黄醛肽诱导肽特异的CD8+ γδT细胞，后者能抑制αβThl细胞介导的自身免疫性眼色素层炎(与小鼠脾内γδT细胞大部分是CD4- CD8- 不同，大鼠脾内绝大多数γδT细胞表达CD8αα同型二聚体)。在半抗原诱导的皮肤过敏模型中，非MHC限制的CD4- CD8- γδT细胞也能抑制αβThl介导的迟发型超敏反应，这里的调节性细胞具有半抗原特异性。在类似的动物模型中，皮肤 γδT细胞(树突状表皮细胞，dendritic epidermal cells, dEC)抑制通过迟发型超敏反应启动皮肤炎症反应的自身反应性αβT细胞。   

; N2 u9 j9 v. M0 O      与研究αβCD4+ T细胞和CD8+ T细胞的深入程度相比，在很大程度上尚未弄清γδT细胞产生细胞因子的分子机制。近来有研究认为，在体外(in vitro)细胞因子介导γδT细胞分化的分子机制不同于CD4+T细胞分化的机制。例如，即使在 IL-4存在的情况下，小鼠脾脏γδT细胞主要向产生1型细胞因子，特别是向产生IFN-γ分化。进一步的研究表明，转录因子T-bet在活化的γδT细胞高表达，并与IFN-γ相关联，而在相同的情况下，GATA-3则呈低表达。而且，GATA-3无法抗衡 γδT细胞中由T-bet介导的IFN-γ产生所带来的效应。这些资料有力提示，T-bet盖过 GATA-3的功能优势是 γδT细胞向Thl表型分化的分子基础。综上所述，脾脏γδT细胞主要是 Thl型细胞，在与抗原接触前后，IL-12是启动和增强IFN-γ产生的决定性因素。因此，IL-12活化的γδT细胞不仅为保护宿主免受病原体侵犯提供早期来源的IFN-γ，而且有可能作为由致病性αβTh2细胞启动的自身炎性反应的介体。   

     尽管观察到小鼠脾脏 γδT细胞主要产生IFN-γ，但其他器官γδT细胞的情况可能不同。也许这是基于新近观察到的一个最重要的现象，即肺γδT细胞是IL-4的早期来源，它对于局部Th2发育和随后出现的变应性炎症反应至关重要。然而，不像调控 IFN-γ分泌的因素，目前对引导γδT细胞向产生2型细胞因子分化的分子机制依然不清楚。另外，目前对诸如皮肤和肠道等其他脏器的γδT细胞在产生细胞因子方面是否与脾脏和肺脏γδT细胞具有相同的特征也不清楚。

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在对病原体的初次免疫应答中，γδT细胞具有重要的调节功能，比如，小鼠对李斯特菌属( listeria )或巴西钩虫 (Nippostrongylus brasiliensis )感染的应答中，γδT细胞通过分泌IFN-γ或IL-4，协助αβT细胞分别向Thl或Th2亚型分化。这种调节能力也可以延伸至对已分化发育的aβT细胞的调控。如在已建立的鼠李斯特菌属感染中，γδT细胞通过分泌IL-10抑制αβT细胞向Thl分化。推测发生在已建立的继发性aβ反应之后的这种效应可限制继发性自身免疫病的发展，但对病原体的清除不起作用。有一些观察支持这个观点。在小鼠感染艾美虫属(eimeria)之后，γδT细胞可以限制aβT细胞对肠道的直接损害;在小鼠实验性感染南美洲锥虫(Trypanosoma cruzi)之后，γδT细胞可抑制由aβT细胞分泌的IFN-γ所介导的自身免疫性心脏疾病;在感染分支杆菌的小鼠模型中，γδT细胞还能限制炎症细胞进入感染区。类似的现象还有以接触依赖(contact-dependent)方式发生在伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)感染诱发的人炎性滑膜炎(莱姆关节炎)。在此病中，FasL高表达的γδT细胞诱发Fas高表达的CD4+αβT细胞凋亡。

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一、γδT细胞在哮喘中的作用
     持续存在的炎症在哮喘发生中起主要作用，其中CD4+ Th2性应答对气道高反应性(AHR)的发生至关重要。γδT细胞在哮喘发病中的作用引起人们的特别关注，因为此前已观察到，在正常人的肺中也发现有γδT细胞的存在。在哮喘病人，CD4+ 和产生IL-4的γδT细胞于肺内聚集提示了致病性细胞因子的可能作用。与对照组相比，哮喘病人的外周血中γδT细胞数量减少。然而并不是所有的研究者都观察到相同的现象。近期的资料显示，γδT 细胞与Th2细胞分化中的关键性细胞因子IL-4的早期产生相关。用卵白蛋白致敏的Th2依赖性肺变应性炎症小鼠模型有γδT细胞的缺如，但无肥大细胞、CD8+T细胞和自然杀伤细胞的缺如。该模型显示血清中IgGl和IgE的水平明显降低，卵白蛋白诱发的嗜酸性粒细胞浸润和IL-5的产生减少。在致敏阶段给予IL-4能消除上述现象，说明在提供IL-4以产生Th2免疫应答和气道炎症中γδT细胞起决定性作用。下述发现支持这个观点，即在变应原诱发的小鼠哮喘模型中，γδT细胞缺如可使肺内嗜酸性粒细胞减少。不过多少有些令人惊奇的是，在用变应原诱发的上述动物模型中，消除自然杀伤细胞也可减少Th2型细胞因子的产生以及肺内嗜酸性粒细胞数。
      然而，其他一些研究提示γδT细胞对肺内的炎症有保护作用，一方面继发于它能下调αβT细胞对病原体的反应，另一方面可能维护上皮细胞的屏障作用，而不作用于αβT细胞。例如，雾化的卵清蛋白在大鼠和小鼠诱发CD8+ γδT细胞产生IFN-γ，后者能抑制卵清蛋白特异的IgE (αβTh2应答)。而且，近来对气道高反应小鼠模型的研究显示，利用完整T细胞和有缺陷T细胞的小鼠证明经抗原刺激后，γδT细胞能够抑制气道高反应。该作用不依赖αβT细胞。另外，γδT细胞有缺陷的小鼠肺内炎症反应弱，这表明保护作用不依赖变应原，也许是对天然免疫细胞的直接作用和/或气道上的平滑肌或上皮细胞的直接作用所介导。近期相关的实验观察表明，在感染星状诺卡菌(Nocardia asteroides)后，γδT细胞对肺上皮屏障有保护作用。
, b8 z7 M# t0 E# ~8 X二、γδT细胞在多发性硬化和实验性变应性脑脊髓炎中的作用   
      γδT细胞在多发性硬化和其小鼠模型实验性变应性脑脊髓炎(experimental allergic encephalomyelitis, EAE)的发病中起一定作用，尽管对其作用仍有争论。例如，在多发性硬化病人的脑组织病变中发现γδT细胞。在多发性硬化，热休克蛋白或应激蛋白可作为自身抗原，γδT细胞能够识别这些抗原，这可能与脱髓鞘过程有关。多发性硬化患者活化淋巴细胞的靶分子热休克蛋白在少突胶质细胞的表达，这一发现是与上述观点相符的。而且，多发性硬化病人脑脊液中的 γδT细胞在体外检测发现对产生髓磷脂的少突胶质细胞有细胞毒性，此作用主要经由穿孔素，少部分经由Fas-Fas配体的相互作用。  
      γδT细胞在EAE致病作用的证据来自下面的实验观察。在用髓磷脂碱性蛋白(myelin basic protein, MBP)诱发疾病之前，给予动物抗γδTCR抗体(GL-3)可以减轻疾病。进一步用抗体治疗也可以降低疾病复发的严重程度。近来，这项研究扩展至去除γδT细胞后细胞因子的表达。在 GL-3处理的动物中，疾病初于小鼠的脊髓中发现前炎性细胞因子(IL-1, IL-6,TNF-α,淋巴毒素和IFN-γ)急剧减少。不过，只有IFN-γ的减少是有意义的，这说明γδT细胞通过增加前炎性细胞因子的产生参与实验性变应性脑脊髓炎的发病。
三、γδT细胞在糖尿病中的作用  
      主要携带Vγ9 Vδ2 TCR的γδT细胞绝对数量在糖尿病患者、隐性糖尿病患者和糖尿病患儿的胰岛细胞抗体阳性亲属的外周血中增多。在发展到临床糖尿病的亲属中，Vγ9 Vδ2细胞数量的减少与胰岛β细胞功能降低相平行，提示了这种T细胞亚类的调节作用。利用NOD小鼠(这是一种已确立的人类疾病的小鼠模型)所做的实验也证实了γδT细胞在糖尿病中的调节作用。在 NOD小鼠，通过给予雾化的胰岛素可以减轻胰腺的炎症并减缓糖尿病的发展。在这些实验中，CD8+ γδT细胞作为减轻糖尿病的效应细胞，能抑制将较老的糖尿病NOD小鼠的脾细胞转输到隐性糖尿病同品系小鼠所致的糖尿病。转输少量γδT细胞就可以抑制糖尿病的发生，其数量少于转输脾细胞所需数量的100倍。这项研究特别重要，因为它表明γδT细胞在器官特异的自身免疫病中的调节作用，这种作用可由相应于其他淋巴细胞生理比率的γδT细胞来实现。不过，在这些实验中并没有明确γδT细胞抑制糖尿病的直接机制。其他研究观察到，γδT细胞在NOD小鼠胰岛组织中的浸润比周围组织要强，但它的意义尚不清楚。   
四、γδT细胞在系统性自身免疫病中的作用   
5 f) K8 _+ H9 q. V; X' D0 n! T2 Z( J9 l      在以SLE为典型代表的系统性自身免疫病中，几乎没有有关γδT细胞作用的资料。然而，有研究发现它们在人类狼疮中的重要性。这些研究观察到活动性疾病中有限的Vδ或有限的VγVδ基因采用寡克隆性扩展，提示它们能够识别数量有限的配体。来自狼疮病人的γδT淋巴细胞在体外对自身反应B细胞递呈的自身热休克蛋白发生增殖性反应。新近有学者扩展了上述研究，在用TCRδ-/-和TCRβ-/-小鼠与MRL自身免疫病小鼠交配所产生的γδT细胞缺陷、αβT细胞缺陷或两者均缺陷的Fas缺陷鼠(lpr)与Fas完整但有狼疮倾向的小鼠中进行研究。发现 γδT细胞起着主要的调节作用，因为与 T细胞正常的动物相比，TCRδ-/- 小鼠(指αβT细胞完整，γδT细胞缺如)自身抗体的滴度高，有高丙种球蛋白血症，肾脏病变发展加速且死亡率高。TCRδ-/- 动物也发生CD4+ αβT细胞多克隆性扩增，推测这与自身抗体合成增加及随之发生的终端器官疾病相关(表9一1)。在近期的初步研究中，来自有狼疮倾向的 MRL/Faslpr小鼠脾脏的γδTCR+CD3+细胞系能以γδTCR依赖方式选择性杀伤同品系MRL/Faslpr (H-2k)小鼠活化的B细胞，但不能杀伤静止的B细胞。尽管杀伤的机制和表达于活性 B细胞的配体尚不知道，但这种杀伤作用也许能帮助了解γδT细胞在MRL狼疮小鼠体内何以能调节致病性自身抗体的产生。如果是这样的话，这种细胞的缺如会导致CD4+ αβT细胞扩增，因为后者在MRL小鼠的扩增依赖于作为APC的自身反应性B细胞。


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     一些研究还表明，至少在缺如αβT细胞的情况下，非αβT细胞依赖的机制能够诱发不完全狼疮现象。这基于下述观察:αβT细胞缺如和CD-154缺如的MRL小鼠出现包括轻度高丙种球蛋白血症、中等滴度自身抗体以及肾脏和皮肤不完全病变等特点的狼疮表现。值得注意的是，后者(指肾脏和皮肤的病变)随着小鼠年龄的增长而加重，并明显地依赖自身抗体在组织中的沉积，这提示随着时间的推移，非αβT细胞的辅助作用逐渐变得具有致病性。随后的研究工作显示，非αβT细胞的辅助作用是由γδT细胞提供的，这提示γδT细胞也许能影响系统性体液免疫反应，及终端器官的继发性病变(至少缺少αβT细胞)，尽管其后果不如有αβT细胞辅助时那样严重。γδT细胞的辅助机制尚不清楚，它也许通过与 B细胞接触来介导，依赖于CD154-CD40，而且重要的是，它可能存在于人类狼疮的发病中。这些研究也与下述相符合，即γδT细胞能支持B细胞发生免疫球蛋白的类别转换和生发中心的形成，也能促进病毒感染中IFN-γ依赖性抗体的产生和记忆B细胞的形成。

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γδT细胞有可能在宿主防御中起着决定性的作用。近来的证据表明在感染病原体后，它们对免疫应答的调节十分重要。逐渐累积的资料表明，它们在自身免疫病和免疫调节中起着一定作用。有证据显示，γδT细胞通过产生的细胞因子经由对获得性免疫应答中细胞的直接作用，或者通过天然免疫成分或屏障的相互作用介导上述效应。然而，在免疫应答，特别是自身免疫应答中，γδT细胞的生物学功能远未搞清。未来的研究需要获得更多有关γδT细胞免疫生物学的知识，才能具体回答为什么它们在体内能够产生有活性的表型，它们产生的细胞因子是如何受到调节的，它们如何与天然性和获得性免疫应答的其他细胞相互作用的。                    
                                                                                           ( Zhinan Yin ，Joe Craft )

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