6-第6章血管内皮细胞与风湿病

可乐加水 · 发表于 2008-12-15 10:54:28

血管内皮细胞衬贴于所有的血管腔面，在维持血管壁与血液成分的相对稳定中有重要的生理作用。它在炎症反应、血栓形成、代谢和内分泌中的作用已受到广泛关注。风湿病为全身系统性疾病，血管是常见的受累组织。内皮细胞作为与血液成分的直接接触部分，既是许多致病因素作用的靶器官，也可通过对自身功能的调节影响病变的程度和进展。

目录：

第一节血管内皮细胞概述

第二节内皮细胞与炎症反应

第三节自身杭体与血管炎

第四节血管内皮细胞与凝血机制

第五节小结

可乐加水 · 发表于 2008-12-16 15:07:42

血管内皮细胞为扁平鳞状上皮细胞，随血流呈单层纵向排列。其胞浆内存在一定数量的内质网和高尔基体，具有合成和分泌蛋白及其他成分的功能，并可通过丰富的质膜小泡向血管内外输送物质。内皮细胞间为紧密连接，并通过产生、分泌纤维粘连蛋白与其下的胶原紧密结合。内皮细胞不仅起着维持血液的正常流动和调节血管内外物质交换的作用，还是一个十分活跃的代谢和内分泌器官。它的主要功能有:

   1.调节血管张力

   内皮细胞可以合成、释放多种血管舒张因子和收缩因子，如前列环素、内皮依赖性舒张因子、内皮素、血管紧张素等，调控血管平滑肌细胞的舒张或收缩。

   2.调节凝血功能

   内皮细胞可以合成、释放多种抗凝和促凝成分，维持血流中抗凝因素和促凝因素的动态平衡，以保证血液的正常流动。

   3.产生细胞粘附分子

   内皮细胞在各种炎症细胞因子或非炎性刺激的作用下，可以产生细胞粘附分子，引起白细胞、血小板及其他血液成分与其粘附，并介导白细胞的活化、迁移及血小板的凝聚。

   4.调控血管平滑肌细胞的生长

   内皮细胞可以合成、释放促进和抑制平滑肌细胞生长的物质，并保持动态平衡。

   5.合成、释放维持血管壁正常结构和通透性及调节物质交换的因子。

   6.摄取、转换或灭活血循环中的活性物质，如儿茶酚胺、前列腺素、缓激肽等。

可乐加水 · 发表于 2008-12-16 15:09:58

自20世纪80年代开始，内皮细胞在炎症反应中的作用已受到广泛关注。炎症反应是风湿病的一个显著特点。在许多疾病中内皮细胞不仅是炎症反应的中介物，也是受损的靶器官，同时它又通过诱导蛋白及其他成分的合成、分泌及细胞表型的改变，影响炎症反应的进展和结果。
   炎症反应启动时，血液中会产生大量的前炎性细胞因子(proinflammatory cytokine )，如IL-1,TNF-α, IFN-γ等。在这些炎性因子的刺激下，内皮细胞通过合成、分泌蛋白及其他细胞因子，发生一系列结构和功能的改变，在炎症反应的各个阶段，如血管扩张，血管通透性增高，炎症细胞粘附、迁移及趋化，新生血管形成等过程中均发挥重要的作用。这个过程称为内皮细胞的激活。

一、内皮细胞与血管扩张、血管通透性改变
   急性炎症的开始大多是以血管扩张，血管通透性增高为标志。血管内皮细胞通过释放内皮源性血管收缩或舒张因子对血管张力的调节起着重要作用。其中，主要的收缩因子有内皮素-l (endothelin-1, ET-1)、血管紧张素II (an-giotensin II , AT- II)等，主要的舒张因子有前列环素(prostacyclin, PGI2 )、一氧化氮( nitrogen monoxide，NO)等。
   在前炎性细胞因子，如TNF-α, IL-1的诱导下，内皮细胞可以产生大量的PGI2, PGI2可以直接舒张血管，并能降低血管壁对去甲肾上腺素的反应性，引起血管扩张、内皮细胞间隙增大等作用，有利于炎症介质的渗出和白细胞向炎症部位迁移。在炎症反应中，血小板激活因子(platelet activating factor, PAF)也可以由内皮细胞产生，并起着相似的作用。
   近年来研究发现，内皮依赖性舒张因子(endothelium derived relaxing factor, EDRF)，即NO，在炎症反应中的作用十分重要。大量的动物实验表明，炎症反应启动时，前炎性细胞因子，如TNF-α, IL-1,可以诱导或增加局部NO的合成和释放。虽然内皮细胞中的组成型一氧化氮合酶( constitutive NO synthase, cNOS)所产生的NO可以抑制细胞粘附和氧化反应产物释放，起到保护血管内皮和抑制炎症反应的作用，但在炎症反应时由单核细胞或内皮细胞产生的诱生型一氧化氮合酶(inducibleNO synthase, iNOS)，可以催化产生大量NO,继发诱导产生氧自由基和炎性细胞因子，直接损伤内皮细胞，或诱导细胞凋亡;并且NO还可以通过扩张局部血管，增高管壁通透性来促进及维持炎症反应的进行。
   在抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)阳性血管炎及系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)动物模型的研究中发现，炎症反应局部的内皮细胞、中性粒细胞、单核细胞中iNOS的表达增强。给予内源性NOS抑制剂NG-单甲基-L-精氨酸(L-NMMA )，可预防 SLE动物模型MRL lpr/lpr小鼠发生肾小球肾炎及关节炎。有资料表明SLE患者血清中亚硝酸盐水平明显升高，它与疾病的活动性和抗dsDNA抗体的滴度相关。进一步研究发现，SLE患者内皮细胞表达iNOS的水平明显升高，且病情活动期时高于非活动期时，提示iNOS可能与SLE的发病机制有关。
   NO与一些自身免疫性关节炎的发生也具有相关性。类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)患者关节滑液内NO的含量比血清中高，并且在患者的外周血和关节滑液内存在高水平的NO衍生物 3-硝基酪氨酸，提示滑膜产生的NO与RA的发生有关。观察调控大鼠体内NO水平对其颞下颌关节炎症的影响，即分组腹腔注射内源性NOS抑制剂NG-硝基-L-精氨酸(L-NNA)或生成剂L-精氨酸(L-Arg)的结果表明:注射L-NNA后大鼠颞下颌关节的炎症反应和破坏程度显著减轻;而注射L-Arg后滑膜细胞增生、血管扩张、炎性渗出及软骨破坏均有加重。提示调控全身NO水平可以影响大鼠颞下颌关节炎症，及早恰当地降低 NO水平有利于阻止关节炎症的发展和组织破坏。
   最近，研究发现在炎症反应中NO还具有激活淋巴细胞和单核细胞，促进新生血管形成等作用。用NOS抑制剂，如L-NMMA抑制i-NOS活性及NO对组织的毒性可能是防止NO与血管损伤相关的一个有效方法。实验表明，NOS抑制剂可以减轻60%～87%的由炎性细胞因子引起的组织损伤。NOS抑制剂还可以降低基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase, MMP )的活性及抑制滑膜细胞产生 IL-1，这两种物质已被证明在RA的破坏机制中起重要作用。但NOS抑制剂对iNOS和cNOS均有抑制作用，可能会影响NO的全面功能，如调节血管张力，细胞间信息传递等。特异性抑制 iNOS活性或抑制其毒性作用的药物可能是最佳的治疗选择，但还需大量实验依据的支持。
   前炎性细胞因子还可直接介导内皮损伤，使局部血管通透性增高。在体外实验中发现，当内皮细胞与IL-1, TNF-α, IFN-γ接触4～6小时后，内皮细胞间的连接开始分离，长时间(24小时以上)会导致内皮细胞呈不连续状态。这种机制很可能与免疫介导的血管高反应性的延迟有关，导致延迟或延长血管渗漏，有利于炎症反应继续。
二、内皮细胞与白细胞的粘附和活化
   炎症反应的关键步骤是将白细胞运送到炎症部位，起到杀灭病原，降解坏死组织的作用。在此过程中，白细胞也通过释放蛋白水解酶、化学介质和氧自由基等造成组织损伤。白细胞在炎症部位的募集过程包括三个步骤(图6一1)：①白细胞沿内皮细胞表面滚动(rolling) ;②白细胞与内皮细胞紧密粘附(firm adhesion)并活化;③白细胞向外迁移(extravasation )，进入组织。这些过程与内皮细胞和炎症细胞表面粘附分子的表达是不可分离的。粘附分子(adhesion molecule)是一类介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质之间粘附作用的膜表面糖蛋白。介导炎症细胞与内皮细胞相互作用的粘附分子主要有选择素家族(selectin family)、整合素家族(integrin family)和免疫球蛋白超家族(immunoglobulin super family)等(表6一1)。

   1.选择素家族
   包括L-选择素、E-选择素和P-选择素。L-选择素在淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞表面连续表达，当这些细胞被趋化因子激活后，能够很快被水解，从细胞表面脱落并游离于血液中。P-选择素通常储存在内皮细胞的分泌颗粒Weibel-Palade小体及血小板的α颗粒中，当内皮细胞和血小板被凝血酶或前炎性细胞因子激活后，P-选择素从细胞内转移到细胞膜表面，通常在内皮激活后 3分钟P-选择素的表达即可达到高峰。E-选择素主要在活化的内皮细胞表面表达，在炎症介质，如 IL-1,TNF-α、脂多糖等的刺激下由内皮细胞合成。合成开始于内皮细胞激活后 1～2小时，4～6小时后E-选择素表达明显增加。
   选择素主要介导白细胞在内皮细胞表面的滚动过程。在许多炎症反应模型中，当选择素的表达受到抑制或缺失时，白细胞在内皮细胞表面的滚动和迁移过程明显延长。E-选择素作为活化内皮细胞表面的白细胞受体，通过介导白细胞向内皮细胞粘附，在血管炎症反应中起着重要的作用。其实验依据有:在对系统性血管炎的研究中发现，炎症部位中性粒细胞的浸润只出现在E-选择素存在时;结节性多动脉炎和巨细胞动脉炎患者的血清E-选择素水平在病情活动期较非活动期明显升高，并且可以预示疾病将要发作或病情活动;在50%～70%的白细胞破碎性血管炎患者的皮肤活检中可以检出有E-选择素的表达，并且越是早期的病变，阳性率越高。

   2.免疫球蛋白超家族成员
   均具有与免疫球蛋白相似的结构特征，即具有一个或多个免疫球蛋白V样或C样结构域。它包括细胞间粘附分子(intercellular adhesion molecule, ICAM)-1,2,3，血管细胞粘附分子 (vascular cell adhesion molecule, VCAM)-1,血小板内皮细胞粘附分子(platelet endothelial cell adhesion molecule, PECAM)-1等。它们在内皮细胞表面均有表达，为整合素的配体，介导白细胞与内皮细胞之间的粘附，并且大多能被炎症介质上调。尤其是ICAM-1，它是β2整合素的配体，在炎症反应中起着重要的作用。内皮细胞在非活化状态下表达一定水平的 I-CAM-1，在TNF-α, IL-1, IFN-γ等的刺激下表达上调，在12～24小时内达到峰值并继续保持高水平。PECAM-1位于血小板之间和内皮细胞之间的连接上，与内皮细胞的钙离子依赖性粘附分子共同形成内皮细胞间的粘附连接。在介导白细胞从血管壁向炎症部位的迁移过程中起重要作用。
   免疫球蛋白超家族成员与整合素结合，共同介导白细胞与内皮细胞的紧密粘附和迁移过程。并且它们对中性粒细胞和淋巴细胞的激活也有重要作用。有资料表明，在一些系统性血管炎，如韦格纳肉芽肿、显微镜下多血管炎患者中，病变局部的内皮细胞表达ICAM-1, VCAM-1增加，并与白细胞在局部的浸润有关。在巨细胞动脉炎早期和进展期的病变颞动脉内膜上均可以发现 ICAM-1表达增加，而且在病变处浸润的大部分 T淋巴细胞表达淋巴细胞功能相关抗原(lymphocyte function-associated antigen, LFA)-1，提示在巨细胞动脉炎的发病过程中，ICAM-1与LFA-1的相互作用可以介导淋巴细胞的粘附和活化。在 SLE患者非病变处的皮肤活检中也可以看到有ICAM-1, VCAM-1的表达，并且其水平与血浆补体水平的变化相关，提示粘附分子的表达可能与SLE患者皮肤血管病变的启动有关。
   动物实验发现:含有一个 ICAM-1突变基因的MRL/MpJ-Faslpr小鼠(ICAM-1/Faslpr小鼠)与不含 ICAM-1突变基因的 MRL/MpJ-Faslpr小鼠相比，生存期明显延长。在ICAM-1 /Faslpr小鼠中，血浆尿素氮水平的升高延迟，并且早期出现循环免疫球蛋白和抗 dsDNA抗体的水平降低。肾脏病理显示，ICAM-1 /Faslpr小鼠肾小球肾炎的严重程度明显降低，并且在ICAM-1 /Faslpr小鼠的大多数组织中血管炎的程度也明显减轻。血管病理检查虽然可以见到明显的血管周围白细胞浸润，但这些血管的内皮细胞仍保持完整，没有断裂和血管壁炎症细胞浸润。这些发现提示，ICAM-1的缺失可以抑制白细胞的活化，从而抑制血管损伤和血管炎症反应程度。
   3.整合素
   整合素(integrin)是位于细胞表面的一个异构二聚体分子，包含一个α链和一个β链。根据β亚单位的不同，可以分为β1、 β2、 β3三个亚家族。其中β2整合素也称为CD18抗原，包括LFA-1、巨噬细胞分化抗原(macrophage differentiation  antigen,  Mac )-1、P150/95 和CD11d，它们均分布在白细胞表面并储存在粒细胞和单核细胞的胞浆颗粒内。在炎症反应中，可溶性趋化因子如E-选择素可以通过白细胞的信号传导系统激活β2整合素，使其与配体ICAMs的结合活性大大增强。
   β2整合素及其配体ICAMs一起介导白细胞与内皮细胞的紧密粘附、活化及迁移，这一点从白细胞粘附缺陷I 型 (leukocyte adhesion deficiency type I，LAD I)患者及动物模型中得到了很好的证实。由于 CD 18基因的突变，LAD I型患者和动物模型中白细胞的β2整合素表达水平降低，甚至缺失，该疾病表现为外周血粒细胞增多，白细胞紧密粘附和跨膜迁移能力减弱或缺失，患者对细菌感染的抵抗力严重下降。其他的体外实验表明，用抗β2整合素的单克隆抗体处理白细胞则可以阻止中性粒细胞对内皮细胞的粘附，从而阻止中性粒细胞的迁移。
   β2整合素在血管炎中起作用的证据有:韦格纳肉芽肿活动期患者的粒细胞和单核细胞表面Mac-1的表达水平明显高于治疗组和健康对照组;在 SLE和血管炎患者中，外周血淋巴细胞表面VLA-4、LFA-1、pl50 /95的表达水平较健康对照组明显升高;动物实验中用大剂量抗 LFA-1的封闭型单克隆抗体处理(NZB/NZW) Fl小鼠(SLE和血管炎动物模型)后，可以延缓抗dsDNA抗体的产生，但不能最终避免狼疮肾炎的发生，这提示在该模型中β2整合素与狼疮肾炎的发病机制有一定的联系，但是机体中还存在可以诱导疾病发生的其他粘附分子。
   β1整合素VLA-4主要在粒系白细胞表面表达，它可以通过其配体 VCAM-1介导白细胞与内皮细胞、白细胞之间及白细胞与细胞外基质纤维粘连蛋白的粘附。VLA-4可以增强淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞与活化的内皮细胞之间的粘附，并可以作为淋巴细胞活化的共刺激信号(co-stimulating signal)。这提示VLA-4可能在慢性炎症阶段，与淋巴细胞、单核细胞等慢性炎症细胞在血管壁的浸润有关。
   粘附分子在白细胞的粘附、活化和迁移等各个阶段均有重要的作用。在自身免疫性血管炎中，活化的白细胞在血管壁和周围组织中浸润是导致组织损伤的直接原因。因此，用减少粘附分子产生或抑制其功能的方法可能是避免或减轻炎症反应中血管损伤的一条可行之路。研究表明，霉酚酸酯(mycophenolate mofetil, MMF)具有抑制内皮细胞表达E-选择素、P-选择素和 ICAM-1, VCAM-1及破坏 T细胞表达LFA、 VLA-4的功能。在伴有血管炎的SLE患者和系统性血管炎患者中，霉酚酸酯的疗效明显优于激素和传统的免疫抑制剂。在与地塞米松的比较研究中发现，霉酚酸酯对血管内皮细胞的体外血管发生有着较强的抑制作用，而地塞米松的抑制作用相对较弱。此外，霉酚酸酯还能显著地抑制血管内皮细胞增生和白细胞迁移，而地塞米松则对此无显著作用。近几年来，人们开始用针对粘附分子的单克隆抗体进行治疗研究。体外实验发现，在细胞因子诱导的中性粒细胞与内皮细胞的相互作用中，抗ICAM-1单克隆抗体可以抑制50%～70%的内皮细胞损伤，抗E-选择素单克隆抗体可以减少45%～65%的由IL-1,TNF-α等诱导的对内皮细胞的细胞毒作用。动物实验表明，抗E-选择素单克隆抗体能明显地减轻血管炎动物模型中肺与皮肤的血管通透性升高和出血，中性粒细胞的聚集也明显减少，这提示它对血管炎有一定的治疗作用。目前，抗 ICAM-1单克隆抗体已开始进入治疗RA的临床试验，并初步显示它对疾病活动性有明显的改善作用。
   炎症反应中，粘附分子可以从细胞表面脱落。因此可溶性粘附分子，如 E-选择素、I-CAM-1等，在许多炎性疾病中，可以作为白细胞与内皮细胞的活化指标。测定血浆可溶性粘附分子水平已开始用于评价某些疾病的活动性。但是，目前许多实验测得的结果并不一致，并且各粘附分子在炎症反应中的作用和分布的细胞互有重叠，测定某一特定分子的水平是否确能预示疾病的活动性还有待于进一步的研究证实。
三、内皮细胞与白细胞的趋化和迁移
   趋化因子(chemokines)在刺激和引导白细胞趋化方面有重要作用。它是一类富含胱氨酸和2个分子内二硫环的多肽，根据胱氨酸的排列顺序可以把它分成两类:胱-X-胱( cys-X-cys或α)和胱-胱 (cys-cys或β)。胱-X-胱亚族包括IL-8、生长相关基因产物α(growth-related gene product α, GROα)、上皮中性粒细胞活化肽-78(epithelial neutrophil activating peptide 78，ENA-78)等主要趋化中性粒细胞;胱-胱亚族包括单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant protein, MCP )、巨噬细胞炎症蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)-lα和β以及RANTES(regulated upon activation normally T cell expressed and secreted)，主要趋化单核细胞和T细胞。RANTES更趋向于吸引记忆T细胞。趋化因子主要由炎症局部的巨噬细胞产生，但活化的内皮细胞、单核细胞、成纤维细胞等也可以合成或分泌趋化因子。
   系统性血管炎中，抗内皮细胞抗体(anti-endothelial cell antibody, AECA )、蛋白酶 3(protease 3, PR3)及炎性细胞因子等均可以促使内皮细胞分泌趋化因子。在血管炎症部位和肉芽肿处，可以检测到趋化因子MCP-1 , MIP-lα,MIP-1β,RANTES等的表达增加，提示它们与单核细胞及 T淋巴细胞在病变部位的浸润和肉芽肿形成相关。有资料表明，在小血管炎患者的肾活检标本中也可以检测到 MCP-1及其他胱-胱亚族和胱-X-胱亚族趋化因子的mRNA。体外实验显示，内皮细胞还可以通过表面的粘多糖分子固定趋化因子，以达到局部的高浓度。
   趋化因子也可以在RA的病变滑膜组织内被检出。体外实验及动物实验显示，许多趋化因子在滑膜炎症的维持和血管新生过程中起着重要的作用(表6一2)。在一些关节炎的动物模型中使用抗趋化因子如 ENA-78, MCP-1,MIP-lα,RANTES等的抗体后，可以减少炎性细胞的局部浸润，滑膜炎症的程度也明显减轻。这提示阻断趋化因子的作用可能对 RA具有临床治疗价值。
四、内皮细胞与血管新生
   炎症反应部位血管新生是慢性炎症的一个显著特点，如 RA病变关节滑膜处的血管翳形成。新生血管是由内皮细胞增殖形成的，细胞间连接松弛和基底膜的不完整状态造成新生血管的通透性升高，为参与炎症反应的成分持续进入病变组织提供了结构基础，有利于维持并促进炎症反应的进行。
   许多细胞因子，如成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)、血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial cell growth factor, VEGF), IL-1, TNF, IL-8, GROα, ENA-78等均被证明能刺激和参与血管新生过程，其中以FGF和VEGF的作用最为重要。它们与内皮细胞表面和细胞外基质内的硫酸肝素或肝素样分子结合，通过其受体作用于血管内皮细胞，刺激内皮细胞进行有丝分裂，促进新生血管形成。VEGF还能增强局部血管的通透性，促进炎症的形成和发展。在RA病变关节的积液和滑膜组织内，可以检测到高水平的FGF,VEGF等生长因子，并且血管内皮细胞表达相应受体的水平增高。有资料表明，在川崎病、韦格纳肉芽肿等血管炎患者的血清中VEGF的水平明显升高，并且在急性川崎病患者中，VEGF的水平与疾病活动性相关。
   VEGF对RA滑膜的血管翳形成有重要的作用。目前有研究通过阻断VEGF的作用(抗VEGF抗体，可溶性 VEGF受体等)或抑制VEGF的表达来抑制新生血管的形成，并且能使关节炎动物模型的发病延迟或病变程度减轻，但是其临床应用仍有待于进一步研究。

可乐加水 · 发表于 2008-12-16 15:11:26

与血管炎发生相关的自身抗体有抗内皮细胞抗体(anti-endothelial cell antibody, AECA)、抗中性粒细胞胞浆抗体(anti-neutrophil cytoplasmic antibody, ANCA)、抗基底膜抗体(anti-basement membrane antibody)及在血管壁上沉积的免疫复合物(immune complex)。不同的血管炎其血管损伤的机制可能不同(表6一3)。
一、抗内皮细胞抗体与血管炎
   抗内皮细胞抗体(AECA)最早是20世纪70年代在对SLE、硬皮病患者肾活检标本的免疫组化研究中被发现的。它是一组针对内皮细胞表面构成性抗原的异质性抗体，有IgA,IgM, IgG三型。多数研究中发现以IgG型 AECA的阳性率最高，但AECA的类型与疾病的分类及病变器官的分布无关。
   AECA的相关抗原存在异质性。在SLE患者中，可以检测到的AECA的靶抗原有:硫酸乙酰肝素、核糖体 P蛋白PO、核糖体蛋白L6、延长因子lα、腺苷酸环化酶相关蛋白、肌动蛋白II、纤溶酶原活化抑制物、β2糖蛋白I等等。在系统性血管炎患者中，AECA的靶抗原有: PR3,髓过氧化物酶( myeloperoxidase, MPO)等。虽然不同患者的抗原免疫印迹图形可以存在异质性，但对于同一患者，该图形在病程中不会发生变化。
   AECA可出现于多种疾病中。因为目前对AECA的检测仍无标准的方法，各个实验所测得的AECA在相关疾病中的阳性率有较大的差别(表6一4)。

   另外，AECA还可见于同种肾移植、炎性肠病、溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜、冷球蛋白血症、多发性硬化、IgA肾病等。
   研究发现，在系统性血管炎患者中，血清AECA的检出和滴度与疾病的病程相关。在疾病缓解过程中，86.7%的患者伴随血清AECA水平的下降;88.9%的疾病复发过程伴随AECA血清水平的升高。因此AECA可以作为判断病情活动和复发的指标。回顾性分析显示，在ANCA阴性的韦格纳肉芽肿患者疾病复发前即有血清AECA的滴度升高，并且在病情缓解后，持续的AECA阳性与高度的复发危险性相关。另外，AECA也是SLE的重要致病因素之一，并与疾病活动性和临床表现如肢端血管炎、狼疮脑病、抗心磷脂抗体阳性等相关。研究表明，在用环磷酰胺和泼尼松龙治疗系统性血管炎的过程中，AECA水平的受抑制程度较ANCA小。因此，某些研究者认为，如果AECA持续阳性，那么在疾病经治疗缓解后免疫抑制剂的减量必须慎重。
   在血管炎的发生中，AECA可能的致病机制有:
   (1)AECA能影响内皮细胞的功能，并激活内皮细胞:体外实验研究显示，用AECA阳性的SLE和系统性血管炎患者的血清IgG处理人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell, HUVEC)，可以上调内皮细胞表达E-选择素、ICAM-1和VCAM-1，并使白细胞与内皮细胞的粘附增加，而 AECA阴性患者的血清无该作用。AECA与内皮细胞结合，可以增加 IL-1, IL-6等前炎性细胞因子和 IL-8,MCP-1等趋化因子的合成与释放，并能促进单核细胞向内皮细胞粘附。
   (2)AECA对内皮细胞具有细胞毒性作用：最近，在对系统性硬化患者及其动物模型的研究中发现，AECA可以诱导内皮细胞凋亡，并增强内皮细胞与T淋巴细胞和成纤维细胞的相互作用，提示AECA可能导致系统性硬化的血管内皮增生与纤维化。进一步研究发现，AECA与系统性硬化患者肺间质纤维化的发生有关。另外，有资料表明，SLE患者血清中的IgM型AECA可以刺激体外培养的内皮细胞释放内皮素-1，而内皮素-1在血管损伤病变，如肺动脉高压、狼疮肾炎的发生中起着重要作用。
   目前研究发现，AECA还能刺激内皮细胞产生血管性假血友病因子(von Willebrand factor, vWF)、组织因子(tissue factor, TF)，并能封闭内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素，这提示AECA可能与血管炎的血栓形成机制相关。
二、抗中性粒细胞胞浆抗体与血管炎
   在间接免疫荧光下，根据荧光分布ANCA可分为胞浆型ANCA(cytoplasmic ANCA, cANCA)与核周型ANCA(Perinuclear ANCA, pANCA)，另有第三种非典型ANCA(xANCA)，它代表前两者的混合物。进一步用ELISA法检测发现，cANCA的抗原主要是中性粒细胞胞浆颗粒中的PR3, pANCA的抗原主要为MPO。其他ANCA特异性抗原成分还有:杀菌/通透性增高蛋白、丝氨酸蛋白酶、人白细胞弹性蛋白酶、乳铁蛋白、组织蛋白酶G等。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)出现在多种小血管炎中，它可以直接或间接作用于微、小血管的内皮细胞，引起内皮细胞功能和结构的改变，在ANCA相关性血管炎的发病机制中起重要的作用。ANCA是指能与中性粒细胞及单核细胞胞浆内的溶酶体酶发生反应的抗体。
   已知cANCA主要存在于韦格纳肉芽肿患者中，其特异性约为95% ，且与疾病的活动性相关。少数显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征、急进性肾小球肾炎也有cANCA阳性，但多数为pANCA阳性。pANCA的诊断特异性不如 cANCA，它可出现于显微镜下多血管炎、Churg-Strauss综合征及其他自身免疫性疾病，如炎性肠病、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎、SLE等。

   血清中ANCA的滴度与血管炎性疾病的活动性相关，在病情活动期患者血清中ANCA滴度升高，经治疗缓解后ANCA的滴度下降或消失。该抗体可以通过直接或间接的方式介导血管内皮细胞损伤，是ANCA相关性血管炎的重要发生机制。

   ANCA可以上调内皮细胞粘附分子的表达。在自身免疫性血管炎患者中，ANCA或抗核抗体(anti-nuclear antibody, ANA)阳性的血清可以上调中性粒细胞表面Mac-1及内皮细胞表面ICAM-1的表达，而抗体阴性的血清没有上述作用。体外实验表明，韦格纳肉芽肿患者体内的cANCA可以刺激培养的HUVEC表达E-选择素，增强E-选择素依赖的白细胞粘附能力并上调VCAM-1的表达。pANCA也可以刺激CD18（β2整合素)依赖的中性粒细胞粘附和中性粒细胞介导的对HUVEC的损伤过程。
   在体外实验中，ANCA可以激活经TNF-α预处理的中性粒细胞，导致中性粒细胞脱颗粒，释放氧化反应产物和溶酶体酶，最终溶解培养的内皮细胞。经TNF-α预处理后中性粒细胞表面表达PR3、MPO，ANCA通过 F(ab)2区与活化的中性粒细胞膜上的MPO、PR3等结合，同时通过F(c)区与FcγR II a/ III b结合，从而激活胞内信号转导系统，引起中性粒细胞脱颗粒和呼吸爆发。这一过程同时也需要β2整合素等粘附分子介导。用β2整合素阻滞抗体处理中性粒细胞后，可以使之不被激活。
   颗粒体酶，如PR3, MPO等为含阳离子的蛋白酶，可以通过电荷相互作用结合到内皮细胞表面，从而被ANCA所识别，引发补体介导的细胞毒性作用，直接损伤内皮细胞。并且有资料表明，PR3也存在于体外培养的内皮细胞的胞浆内，经过TNF处理后 PR3可以由胞浆转位至细胞表面，从而介导ANCA与内皮细胞直接结合，导致内皮损伤。但目前也有实验说明，在体外培养的HUVEC、人脐动脉内皮细胞(HUAEC)或人肺微血管内皮细胞(human lung microvascular endothelial cell, HLMVEC)中无内生型PR3, MPO的表达。
   体外实验显示，ANCA可使T淋巴细胞活化增殖并释放各种细胞因子，继而活化中性粒细胞，导致其在血管壁的浸润。单核细胞表面也表达MPO和PR3，用 ANCA处理经TNF-α预处理后的单核细胞，可以导致单核细胞释放IL-8和MCP-1，提示 ANCA也可以通过 T细胞和单核细胞介导炎症反应的延迟相反应。但是与中性粒细胞不同，单核细胞表面的MPO和PR3水平在疾病活动期并无明显升高。
三、免疫复合物与血管炎
   在一些血管炎如SLE、过敏性紫癜、冷球蛋白症血管炎、结节性多动脉炎的病变血管壁上可以出现免疫复合物沉积。在20世纪70年代人们就发现乙型肝炎病毒感染与结节性多动脉炎的发生有密切关系。在部分结节性多动脉炎患者的病变血管壁上可以查见含有乙型肝炎表面抗原和表面抗体的免疫复合物及补体沉积。许多皮肤血管炎患者的皮肤病变处可以找到细菌抗原与IgG抗体的复合物，并且实验性免疫复合物病在动物中多表现为白细胞破碎性血管炎，提示体内形成的细菌抗原-抗体复合物，可激发皮肤血管炎的形成。近10年来，许多研究发现丙型肝炎病毒感染可以启动免疫复合物形成并沉积于血管壁，导致大多数混合性冷球蛋白血症血管炎的发生。SLE在一定程度上也可以认为是免疫复合物在血管壁沉积引起的，并由此产生血管炎，成为组织器官损伤的病理基础。SLE患者的循环血中和受累器官的血管壁上都能检测到DNA-抗DNA复合物，而抗dsDNA抗体水平多与疾病活动性平行。在SLE患者中不仅免疫复合物产生增加，还可观察到网状内皮系统清除免疫复合物的能力减弱。以上发现均说明免疫复合物在血管壁的沉积在这些血管炎的发生机制中起着重要的作用。
   免疫复合物在血管壁沉积后，可以激活补体系统，产生C3a, C5a等活化的补体片段，这些片段可以介导炎症反应，导致中性粒细胞、单核巨噬细胞等趋化并释放炎症介质。中性粒细胞吞噬免疫复合物后发生脱颗粒，释放出氧化反应产物、溶酶体酶等直接造成血管内皮损伤，并进一步刺激炎症细胞在病变处聚集。免疫复合物和补体片段还可以活化血小板使血小板发生凝集和血管内微血栓形成，进一步加重局部组织的损伤。研究发现，在SLE患者，由于网状内皮系统对免疫复合物的清除能力减弱，可溶性免疫复合物被巨噬细胞吞噬后不易被清除，从而成为一个持续的刺激因子促使单核巨噬细胞分泌IL-1、IL-6等炎症介质。
   免疫复合物在一些血管炎性疾病的发生中有重要意义，它的数量在一定程度上可以反映疾病的活动程度。临床上曾采用测定循环免疫复合物(circulating immune complex, CIC)的方法来帮助诊断、判断病情和观察疗效。但是免疫复合物在血管壁的沉积有两种途径:循环免疫复合物沉积和原位免疫复合物形成。某些免疫复合物相关的血管损伤，如膜性肾小球肾炎，沉积的免疫复合物主要来自原位免疫复合物的形成，而血中的循环免疫复合物水平并不升高或升高不明显。即使是由于循环免疫复合物沉积启动的病变，循环中的免疫复合物数量也不能代表已沉积在组织中的免疫复合物数量，而疾病的病情仅与组织中沉积的免疫复合物数量有关。目前检测免疫复合物的方法很多，即使是对同一种免疫复合物，各个实验室测得的结果也差别较大;并且可检测的免疫复合物种类很多，它们在疾病发生中的意义目前尚未明确，也不易有统一的检测方法。所以，目前测定循环免疫复合物的临床应用价值还值得进一步探讨。

可乐加水 · 发表于 2008-12-16 15:13:43

血管内皮细胞直接与血液接触，在调节凝血和抗凝机制中起重要作用。内皮细胞可以合成和释放多种促凝和抗凝因子。其合成和释放的促使血小板聚集和血栓形成的因子有:血小板粘附蛋白(如胶原蛋白，纤维粘连蛋白，vWF, 凝血因子V、VIII等)、纤溶酶原激活物抑制剂、血小板激活因子、血小板反应蛋白等。其合成和分泌的抗凝因子有:前列环素、硫酸乙酰肝素、抗凝血酶(anti-thrombin, AT) III、血栓调理蛋白(thrombomodulin, TM)、蛋白C ( protein C, PC)、蛋白S(protein S, PS)等。内皮细胞可以为磷脂依赖性的II,IV,V,X等凝血因子提供磷脂表面，促其活化。而且，内皮细胞也可以摄取和灭活对血小板聚集有促进作用的活性物质，如胺类、缓激肽、血管紧张素等。

   许多血管炎性疾病都具有高凝倾向，如SLE、贝赫切特病、结节性多动脉炎等。血栓形成在它们的发病机制中有重要的意义。在血管炎症反应中，炎症介质及其效应细胞通过直接或间接途径损伤内皮细胞后，组织因子的释放和内皮下胶原的暴露将会引起血小板聚集和外源性凝血途径的启动，再加上病变的内皮细胞失去了对凝血的调节功能，导致病变局部的血管内血栓形成，甚至管腔闭塞，从而引起一系列缺血性临床表现:如溃疡、肢端缺血性改变、血栓性静脉炎等。

   目前，已知有一些自身免疫性抗体与血栓的形成机制有关，如抗磷脂抗体(anti-phospholipid antibody, aPL),AECA等。aPL为一组针对带负电荷磷脂的自身抗体，包括抗心磷脂抗体(anti-cardiolipin antibody, aCL)、狼疮抗凝物(lupus anticoagulant, LA)、抗磷脂酰丝氨酸抗体、抗磷脂酸抗体等。与之相关的疾病称为抗磷脂综合征(antiphospholipid syndrome, APS),它以反复地血管性血栓形成、自发性流产和血小板减少为主要临床表现。AECA识别内皮细胞膜上的非磷脂成分，它与凝血有关的靶抗原有:硫酸乙酰肝素、β2糖蛋白I (β2 glycoprotein I，β2 GP I)、纤溶酶原激活物抑制剂等。近年来，研究认为β2 GP I是aCL或LA与细胞膜磷脂结合时必需的辅助因子，磷脂与β2 GP I结合后β2 GPI表面结构改变，从而暴露出被aCL和LA识别的表位，因此抗β2 GP I抗体也呈现aPL的特性，故目前倾向于将抗β2 GP I抗体归入aPL。这些抗体在血栓形成中的具体机制尚未明确，但可能与以下几方面有关:

   (1) aPL能显著提高体外培养的人脐静脉内皮细胞(HUVEC)表达ICAM-1, VCAM-1,E-选择素:通过对小鼠提睾肌微循环的直接镜检发现，aPL在体内可以促进白细胞向内皮细胞粘附，并与血管内的血栓形成过程相关。进一步通过对粘附分子缺陷动物模型的研究表明，在aPL导致的血栓形成过程中，ICAM-1,VCAM-1,E-选择素的表达起着重要的作用。

   (2) aPL可以影响血管活性物质的合成与分泌:前列环素(PGI2)具有扩张血管和抑制血小板凝聚的作用。aPL与血管内皮细胞的膜磷脂结合，一方面会抑制依赖磷脂酶A2的PGI2的合成和释放;另一方面，人内皮细胞膜上具有凝血酶相关受体，该受体可以调节PGI2的合成，aPL与内皮细胞膜磷脂结合后，可以通过干扰凝血酶与内皮细胞受体的相互作用而导致PGI2释放减少。同时，aPL与血小板表面的磷脂结合可以激活血小板，促使其释放血栓素A2 (thromboxane A2, TXA2 )，它能引起血管收缩，并能促进血液凝聚。在aPL阳性患者的血清中可以发现TXA2水平显著增高而PGI2水平明显降低，TXA2/PGI2比例升高将会导致血管收缩，血流变慢，抗血小板凝聚功能减弱而引起血管内血栓形成。近年来，研究发现APS患者的血浆内皮素(ET)-1水平明显升高，体外实验证实aPL可以促进内皮细胞合成ET-1。

   (3)aPL可以影响内皮细胞合成和分泌的抗凝蛋白活性，如ATIII , PC, TM等：TM能吸附和聚集活化的凝血酶，在钙离子和PS的辅助下激活PC，形成TM-PC-PS复合物，该复合物能灭活活化的VIII因子和V因子，具有抗凝作用。aPL与内皮细胞膜上的磷脂结合，使 TM的构象发生改变，使其与凝血酶的结合能力减弱，从而抑制PC的活化。从 aPL阳性患者血清中分离的IgG在体外实验中能抑制TM辅助下的内皮细胞对纯化的PC的激活。但有资料表明，aPL并不影响PC的激活，而是抑制激活的PC的活性。无论是哪种机制，其最终均导致PC抗凝作用的缺陷，使血液处于高凝状态。ATIII是内皮细胞合成的另一种体内重要的生理性抗凝物，它可以结合除V、VII、VIII因子以外的活化凝血因子，使之灭活。目前有aPL阳性患者继发ATIII活性降低的报告，而且aPL被认为是继发性ATIII活性降低的始动因素之一，但具体机制尚不清楚，可能与抗体与内皮细胞膜上的硫酸乙酰肝素结合有关。

   近年来对抗β2 GP I抗体在APS发病机制中的作用研究较多。β2 GP I为一种血浆载蛋白，它能与内皮细胞、血小板膜上带负电荷的磷脂结合，从而抑制磷脂依赖的凝血过程。抗β2 GP I抗体及其他一些aPL可以干扰β2 GP I与激活的内皮细胞和血小板膜磷脂的结合，抑制其抗凝活性。动物实验发现β2 GP I与其特异性抗体结合，可以激活内皮细胞，导致白细胞向内皮细胞粘附和血管内血栓形成。在体外实验中，抗β2 GP I抗体可以促进内皮细胞释放组织因子和表达 ICAM-1, VCAM-1等粘附分子。有资料表明，aCL似乎是直接针对含有β2 GP I的磷脂复合物，或是针对β2 GP I与磷脂结合后暴露的抗原决定族，而与不含β2 GP I的磷脂没有反应。故目前认为β2 GP I在aPL介导的血栓形成中起着关键的作用，而检测抗β2 GP I抗体可能比aCL更有临床意义。最近，在体外实验中发现与抗β2 GP I抗体特异性结合的多肽可以抑制抗β2 GP I抗体对内皮细胞的激活作用;并且在动物实验中显示，这些多肽片段可以使实验动物避免出现抗β2 GP I抗体诱导的APS,从而可能为治疗APS提供了一个新方法。

   研究发现，annexin II在介导抗β2 GP I抗体与体外培养的内皮细胞结合中起着重要的作用，抗annexin II抗体可以抑制90%的抗β2 GP I抗体与HUVEC的结合。另外，实验发现aPL能减少体外培养的胎盘滋养层细胞和HUVEC表面的annexin V(一种具有较强抗凝活性的磷脂结合蛋白)，并且这些细胞表面出现血浆凝聚，提示 annexin V在APS患者的血栓事件和自发性流产中可能有重要意义。

可乐加水 · 发表于 2008-12-16 15:14:20

血管内皮细胞在风湿病的发病过程中有重要的作用。各种致病因子，如前炎性细胞因子、自身抗体、炎症细胞等均可通过直接或间接途径作用于内皮细胞，引起内皮细胞损伤或细胞表型改变。同时，内皮细胞也通过自身激活表达多种粘附分子，释放大量炎症细胞因子和血管活性物质，介导炎症细胞的粘附、活化及迁移，并且使血管内皮系统从抗凝状态转变为促凝状态，最终导致炎症细胞在局部的浸润或血管内血栓形成，构成许多血管相关免疫性疾病的病理基础。

   目前在对血管内皮细胞的实验研究中尚存在一些问题。大多数对内皮细胞的体外实验均采用人脐静脉内皮细胞(HUVEC)作为研究对象。有资料表明，人脐静脉和脐动脉的内皮细胞在炎性细胞因子 IL-1, TNF、脂多糖等的刺激下，在 ICAM-1, VCAM-1的表达方面具有差别，TNF可以诱导这两种细胞均表达 ICAM-1,IL-1可以导致这两种细胞均表达VCAM-1，但TNF和 LPS处理后只导致 HUVEC表达VCAM-1。这提示动脉和静脉内皮细胞在炎性因子刺激下表达的粘附分子是有所不同的，并且可能会导致不同疾病的病变血管不同。在用免疫细胞化学方法对人体内的不同血管进行研究后发现，毛细血管的内皮细胞表达大量的主要组织相容性复合物(majorhistocompatibility complex, MHC) I和II、ICAM、 OKM5(单核细胞/内皮细胞标志)，而大血管内皮表达大量的vW F和E-选择素，很少或几乎不表达MHC-I和II ,ICAM,OKM5。在对APS和SLE患者的研究中发现，来自相同组患者的血清抗体在HUVEC和人微血管内皮细胞 (human microvascular endothelial cell, HMEC)膜上的结合位点和结合率均有差异。因此不同来源的血管内皮细胞可能具有不同的表型，这可能会导致实验结果的不一致。另外，也需进一步研究反映内皮激活或损伤的指标及其检测方法，虽然目前已有检测可溶性粘附分子、可溶性血栓调理蛋白、vWF等的方法，但各个实验室取得的结果并不一致;并且它们在炎症反应中的作用及分布的细胞各有侧重并互相重叠，在反映内皮激活中的意义尚有待于进一步明确。最近，研究发现在SLE活动期患者的血清中，有表达活化表型的循环内皮细胞(circulating endothelial cell, CEC)数目的升高，并且与血浆 C3a的水平相关。提示它可能反映补体介导的内皮细胞损伤程度。但目前该循环内皮细胞的来源尚不清楚，在内皮激活或损伤中的意义有待于进一步实验来验证。
                                                                                                   （韩飞孙仁宇）

   参考文献：

   韩启德，文允锰.血管生物学.北京:中国协和医科大学北京医科大学联合出版社.1997.24一37,160一166

胡新伟，黎磊石.霉酚酸酷治疗免疫性肾小球疾病.肾脏病与透析肾移植杂志，2000.9(3):277

蒋明，林孝义，朱立平.风湿病学.北京:科学出版社.1995.181一188,1137一1139

刘浩，刘志红，黄海东等.霉酚酸醋及地塞米松对血管内皮细胞功能的影响.肾脏病与透析肾移植杂志，2000.9(1):48一51

王海鹰，王丛妙，王德文等.全身调控一氧化氮水平对多发性关节炎大鼠颖下领关节的影响.解放军医学杂志，1999.24(1):38一40

   张乃峥.临床风湿病学.上海:上海科学技术出版社.1997.73一83,98一101

   Atsumi T, Khamashta M A, Haworth R S et al. Arterial disease and thrombosis in the antiphospholipid syndrome:  a pathogenic role for endothelia 1.Arthritis Rheum, 1998.41(5):800一807

   Belmont H M, Levartovsky D, Goel A et al. Increased nitric oxide production accompanied by the up-regulation of inducible nitric oxide synthase in vascular endothelium from patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum, 1997. 40(10):1810一1816

   Blank M, Shoenfeld Y, Cabilly S et al. Prevention of experimental antiphospholipid syndrome and endothelial cell activation by synthetic peptides. Proc Natl Acad Sci USA, 1999. 96 (9):5164一5168

   Boffa M  C  Karmochkine  M.  Thrombomodulin:  an overview and potential implications in vascular disorders. Lupus,1998.7 Suppl2:S120一25

   Bratt J, Palmblad J. Cytokine-induced neutrophil-mediated injury of human endothelial cells. J Immunol.，1997.159(2):912一918

   Cacoub P, Hausfater P, Musset L et al. Mixed cryoglobulinemia in hepatitis C patients. Ann Med Interne (Paris)，2000.151(1):20一29

   Carvalho D, Savage C O, Isenberg D et al. IgG anti-endothelial cell autoantibodies from patients with systemic lupus erythematosus or systemic vasculitis stimulate the release of two endothelial cell-derived mediators, which enhance adhesion molecule expression and leukocyte adhesion in an autocrine manner. Arthritis Rheum, 1999.42(4):631一640

   Christopher G, Daniel C. Roles of leukocyte/endothelial cell adhesion molecules in the pathogenesis of vasculitis. Am J Med.，1999.106:677一687

   Clancy R. Circulating endothelial cells and vascular injury in systemic lupus erythematosus. Curr Rheumatol Rep.，2000. 2(1):39一43

   Clancy R, Marder G, Martin V et al. Circulating activated endothelial cells in systemic lupus erythematosus: further evidence for diffuse vasculopathy. Arthritis Rheum, 2001.44(5):1203一1208

   Claudy A. Pathogenesis of leukocytoclastic vasculitis. Eur J Dermatol, 1998.8(2):75一79

   Cockwell P, Tse W Y, Savage(‘O. Activation of endothelial cells in thrombosis and vasculitis. Scand J Rheumatol.，1997.26:145一150

   De Bandt M, Meyer O, Dacosta L et al. Anti-proteinase-3(PR3) antibodies (C-ANCA) recognize various targets on the human umbilical vein endothelial cell(HUVEC) membrane. Clin Exp Immunol.，1999.115(2):362一368

   Del Papa N, Guidali L, Sala A et al. Endothelial cells as target for antiphospholipid antibodies: human polyclonal and monoclonal anti-beta 2-glycoprotein I antibodies react in vitro with endothelial cells through adherent beta 2-glycoprotein I and induce endothelial activation. Arthritis Rheum, 1997.40(3):551一561

   Frampton G, Moriya S, Pearson J D et al. Identification of candidate endothelial cell autoantigens in systemic lupus erythematosus using a molecular cloning strategy PO as an endothelial cell autoantigena role for ribosomal:1114一1120

   Frijns R, Fijnheer R, Schlel A el al Persistent increase in5m 月thrombomodulin in patients with a history of lupus nephri(3)endothelial cell activation markers. J Rheumatol.，2001.28:514一519

   Garcia-Lopez M A, Sanchez-Madrid F, Rodriguez-Frade J M et al. CXCR3 chemokine receptor distribution in normal and inflamed tissues: expression on activated lymphocytes, endothelial cells, and dendritic cells. Lab Invest, 2001.81(3) :409一418

   Gharavi A F, Pierangeli S S, Colden-Stanfield M et al. GD-KV-induced antiphospholipid antibodies enhance thrombosis and activate endothelial cells in vivo and in vitro. J Immunol.，1999.163(5):2922一2927

   Gross W L, Trabandt A, Csernok E. Pathogenesis of Wegener's granulomatosis. Ann Med Interne (Paris).，1998.149(5):280一286

   Hamamichi Y, Ichida F, Yu X et al. Neutrophils and mononuclear cells express vascular endothelial growth factor in acute Kawasaki disease: its possible role in progression of coronary artery lesions. Pediatr Res.，2001.49(1):74一80

   Harper L, Savage C O. Pathogenesis of ANCA-associated systemic vasculitis. J. Patholoy.，2000.190 349一359

   Hill M b Phipps JL; Hughes P et al. Anti-endothelial cell antibodies in primary antiphospholipid syndrome and SLE: pattems of reactivity with membrane antigens on microvascular and umbilical venous cell membranes. Br J Haematol.，1998. 103  416一421

   Hippenstiel S, Krull M, Ikemann A et al. VEGF induces hyperpermeability by a direct action on endothelial cells. Am JPhysiol.，1998.274(5 Pt 1) L678684

   Ihn H, Sato S, Fujimoto M et al. Characterization of autoantibodies to endothelial cells in systemic sclerosis (SSc):association with pulmonary fibrosis. Clin Exp Immunol.，2000.119(1):203一209

   Johnson P A, Alexander H D, McMillan S A. Up-regulationof the granulocyte adhesion molecule Mac-1 by autoantibodies in autoimmune vasculitis. Clin Exp Immunol.，1997.107(3):513  一519

   Johnson P A, Alexander H D, McMillan S A et al. Up-regulation of the endothelial cell adhesion molecule intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) by autoantibodies in autoimmune vasculitis. Clin Exp Immunol.，1997.108(2):234一242

   Kalogeris T J, Kevil C G, Laroux F S et al. Differential monocyte adhesion and adhesion molecule expression in venous and arterial endothelial cells. Am J Physiol.，1999.276:9一19

   Kornberg A, Renaudineau Y, Blank M et al. Anti-beta 2glycoprotein I antibodies and anti-endothelial cell antibodies induce tissue factor in endothelial cells. Isr Med Assoc J.，2000.2 Sup-pl:27一31

   Kurosawa S, Esmon C T, Stearns-Kurosawa D J. The soluble endothelial protein C receptor binds to activated neutrophils: involvement of proteinase-3 and CDIIb/CD18. J Immunol.，2000.165(8):4697一4703

   Li C G, Reynolds I, Ponting JM et al. Serum levels of vascular endothelial growth factor (VEGF) are markedly elevated in patients with Wegener’s granulomatosis.  Br J Rheumatol.，1998.37(12):1303一1306

   Ma K, Simantov R, Zhang J C et al. High affinity binding of beta 2-glycoprotein I to human endothelial cells is mediated by annexin II.J BiolChemHarari2000.275(20):15541一15548

   McHale J F,O A, Marshall D et al. TNF-alpha andIL-1 sequentially induce endothelial ICAM-1 and VCAM-1 expression in MRL/lpr lupus-prone mice. J Immunol.，1999. 163(7):3993一4000

   Muller Kobold A C, van Wijk R T, Franssen C F et al. In vitro up-regulation of E-selectin and induction of interleukin-6 in endothelial cells by autoantibodies in Wegener' s granulomatosis and microscopic polyangiitis. Clin Exp Rheumatol.，1999. 17(4) :433一440

   Nowack R; Flores-Suarez L F; van der Woude F J. New developments in pathogenesis of systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol.，1998.10(1):3一11

   Papa N D, Raschi E, Moroni G et al. Anti-endothelial cell IgG fractions from systemic lupus erythematosus patients bind to human endothelial cells and induce a pro-adhesive and a pro-inflammatory phenotype in vitro. Lupus, 1999.8(6) :423一429

   Pelletier J P. Jovanovic D. Manning P. Reduced progression of experimental osteoarthritis in vivo by selective inhibition of inducible nitric oxide synthase  Arthritis Rheum, 1998.41:1275

   Pierangeli S S, Colden-Stanfield M, Liu X et al. Antiphospholipid antibodies from antiphospholipid syndrome patients activate endothelial cells in vitro and in vivo. Circulation, 1999. 99(15):1997一2002

   Pierangeli S S, Espinola R G, Liu X et al. Thrombogenic effects of antiphospholipid antibodies are mediated by intercellular cell adhesion molecule-1，vascular cell adhesion molecule-1，and P-selectin. Circ Res.，2001.88(2):245一250

   Praprotnik S, Rozman B, Blank M et al. Pathogenic role of anti-endothelial cell antibodies in systemic vasculitis. Wien Klin Wochenschr.，2000.112(15一16):660一664

   Praprotnik S, Rozman B, Blank M et al. Classification of anti-endothelial cell antibodies into antibodies against microvascular and macrovascular endothelial cells. Arthritis&Rheumatism,2001.44(7):1484一1494

   Rand J H, Wu X X, Andree H A et al. Pregnancy loss in the antiphospholipid-antibody syndrome--a possible thrombogenic mechanism. N Engl J Med. 1997.337(3):154一160

   Shaun Ruddy, Edward D. Harrisley's textbook of rheumatology, Saunders Co. 2001.  6th239Clement B. Sledge. KelEd. Philadelphia: W. B253，275一290, 1165-

   Sgonc R. The vascular perspective of systemic sclerosis: ofchickens, mice and men. Int Arch Allergy Immunol.，1999.120(3):169一176

   Song J, Park Y B, Lee W K et al. Clinical associations of anti-endothelial cell antibodies in patients with systemic lupus erythematosus. Rheumatol Int.，2000.20(1):1一7

   Taekema-Roelvink M E, van Kooten C, Janssens M C et al.Effect of anti-neutrophil cytoplasmic antibodies on proteinase 3-induced apoptosis of human endothelial cells. Scand J Immunol.，1998.48(1):37一43

   Taekema-Roelvink M E, Kooten C, Kooij S V et al. Proteinase 3 enhances endothelial monocyte chemoattractant protein-1 production and induces increased adhesion of neutrophils to endothelial cells by upregulating intercellular cell adhesion molecule-1.J Am Soc Nephrol. , 2001.12(5) :932一940

Terai M, Yasukawa K, Narumoto S et al. Vascular endothelial growth factor in acute Kawasaki disease. Am J Cardiol.，1999.83(3):337一339

		自动登录	找回密码
密码			快速注册

感谢那些曾经为论坛捐助的康友	教你如何正规治疗类风湿性关节炎	在线电子病历，记录生活每一天	爱康之家会员公约，康友必读！
清除来氟米特用消胆安考来烯胺	免费参与生物制剂临床治疗项目	权威书籍《中华风湿病学》电子版	类风湿关节炎治疗中的常见问题

6-第6章血管内皮细胞与风湿病

6-1-第一节血管内皮细胞概述

6-2-第二节内皮细胞与炎症反应

6-3-第三节自身抗体与血管炎

6-4-第四节血管内皮细胞与凝血机制

6-5-第五节小结

6-第6章 血管内皮细胞与风湿病

6-1-第一节 血管内皮细胞概述

6-2-第二节 内皮细胞与炎症反应

6-3-第三节 自身抗体与血管炎

6-4-第四节 血管内皮细胞与凝血机制

6-5-第五节 小 结

6-第6章血管内皮细胞与风湿病

6-1-第一节血管内皮细胞概述

6-2-第二节内皮细胞与炎症反应

6-3-第三节自身抗体与血管炎

6-4-第四节血管内皮细胞与凝血机制

6-5-第五节小结