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发表于 2008-12-16 15:24:43
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4-4-第四节 其他风湿病的遗传学研究
一、强直性脊柱炎
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1.遗传流行病学
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% f j0 S V2 r$ s& L 强直性脊柱炎(AS)是炎性关节炎的第二大病因,以脊柱和骶髂关节炎症为特征,引起骨关节破坏直至强直。该病大于 95%的患者HLA-B27阳性,家族聚集性高,人们很早就认为其发病与遗传有关。AS的群体发病率在0.1%左右。同卵双生子发病一致率约为63% ,一级亲属患病一致率8.2%,二级亲属患病一致率1.0%,三级亲属患病一致率0.7%,随亲缘关系的疏远发病危险性迅速降低。λs =82, λmz = 630,遗传度大于90%,证明遗传因素在AS发病中占重要地位。
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, N) f' }5 Q1 D 2.易感位点研究 0 w# ?" b- \. A5 ^: C9 u0 {
7 [& b3 C: g- i A: O HLA-B27是主要的疾病易感基因,与该病存在明确的相关性,但是只有1%~5%的B27阳性个体会发生AS。有证据表明其他基因也参与了疾病发生。首先,B27阳性的患者亲属较B27阳性的一般人群发生AS风险只高5.6~16倍,说明存在非B27相关的家族性风险因子。此外,同卵双生子发病一致率高达63%,而B27阳性异卵双生子发病一致率只有23%.依据对AS家系及同卵双生子的研究,一般认为B27对AS易感性的贡献约占总遗传因素的20%~50%。Brown的研究结果显示 118个同胞对中有 9对 MHC单体型不同,认为只有31%可归因于MHC相关基因。 $ w, `. x& o v; X
8 |' K" B7 i4 u+ I4 O 1998年Brown等对105个AS多发家系进行全基因组扫描,发现MHC区域连锁与疾病高度连锁(LOD 8.1),同时也发现其他位于2p,2q,3p,l0q,11p,16q六个区域LOD值大于1.0,其中非 MHC 区以 16q连锁性最强(LOD2. 6)。 2001年,Laval等将多发家系数扩大至185个,含255个受累同胞对,研究显示MHC仍是连锁最强的区域(LOD15.6),非MHC区则以16q连锁性最强(LOD4. 7),其他连锁区域还包括1p,2q,9q,10q,19q。 MHC区域的λ等于5.2 (95%可信限3.0~9.0),16q区域λ为1.8。 $ [2 L7 Q1 v3 v. ~
7 X; S' f8 M+ V: } 3.候选基因研究 * I3 c3 E, J' d1 S6 V
; I3 E8 i' h, |/ h6 u$ c2 S$ ] HLA-B27含有 27个等位基因型,产生 25种成熟蛋白。在大多数种群中B * 2705是最常见的亚型,包括北欧、东西伯利亚及北美等。B * 2704在亚洲人群中常见,B * 2709仅见于萨丁尼亚岛的意大利人群中。MHC I类分子在内质网中与β2微球蛋白及肽类组装形成三分子复合物,该复合物存在于CD8 + T细胞。近期研究认为HLA-B27在 AS及相关脊柱关节病中的致病作用可能与其在内质网中错误折叠有关,从而影响细胞内信号传导并改变基因表达使B27分子出现不依赖抗原存在的某些效应,如重链二聚体形成。对脊柱关节病患者外周单核细胞及滑膜细胞的基因芯片研究发现,3个编码与内质网中错误折叠相关酶的基因表达增高,支持上述假说的成立。 z$ @4 g! `. D9 d7 I
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此外,有研究显示,定位于22号染色体q13.1区的细胞色素P450 2D6(异喹胍羟化酶)基因可能是疾病的候选基因。Brown的病例对照及家系相关研究发现,低代谢的等位基因纯合子与AS相关联,认为与CYP2D6基因有关的对天然毒素或抗原的代谢异常是增加AS易感性的原因。! b A0 F1 d: x+ T5 h
' z8 h3 W4 h& E9 N二、幼年类风湿关节炎 # a) R: G. r \
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幼年类风湿关节炎(JRA)是一种异质性疾病,由一些临床表现、预后、免疫学特征各不相同的亚型构成,在欧洲则归为幼年慢性关节炎(JCA)。其群体发病率在不同种群中差异较大,多数报道 16岁以下发病率 0.01%~0.02%,较以前估计的要高些。在性别和各亚型分布方面,不同地区种族也有差异。Moroldo对71对同胞对ASP分析显示,76%同胞对起病方式一致,79%病程发展一致,提示该病的遗传倾向。目前已知的多数受累同胞对为少关节型,提示该亚型的遗传作用最强。JRA λs估计在15左右,在RA与SLE之间。 3 N/ P; V$ f, a6 d. \
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因为发病率低,ASP数量不多,目前尚无JRA全基因扫描结果。候选基因中,多家报道有与HLA区域的关联,其中,HLA-B27是少关节型的风险因子,HLA-DR1和HLA-DR4增加多关节炎型致病风险,血清阴性的多关节型与HLA-DP3有关。以8个微卫星标记对HLA-A至HLA-Q区定位研究,发现 DQA1和 DQB1间的微卫星标记与疾病相关,多点单体型分析显示这一相关性源于DQ7与疾病的相关。Prahalad分析了患者ASP中DR等位基因的传递情况,发现DR8和DRl l出现频率增高。
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5 T5 ~* ~2 P1 J. @3 Q d 其他一些候选基因包括T细胞受体、细胞因子、细胞因子受体基因等,但多数没有明确的结论。Date等发现TNF-α基因增强促进子区域单核苷酸多态性与系统性JRA相关,且与DRB1 * 0405共同出现时优势比达3.84。San-jeevi认为NRAMP1基因高表达与疾病相关,而低表达起保护作用。
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' s5 e7 ~1 Y# f2 d7 H三、骨关节炎 f# @6 c$ u7 w/ {5 v2 r( J
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骨关节炎(OA)在老年人群中发病率很高,由一组异质性、以软骨病变为主的病变构成,分为原发性、继发性两大类。其中原发性全身性OA(PGOA )、家族性软骨发育不全、家族性晶体沉积病与遗传关系最密切,本节主要讨论PGOA。早期家系研究显示,PGOA先证者一级亲属患 X线摄影可见的全身性疾病几率是一般人群的两倍。对女性双生子研究发现,同卵双生子疾病状态和性状一致率高于异卵双生子;经过年龄体重校正后,39%~65%的手、膝关节OA归因于遗传因素。Bijkerk对膝、髋、手、脊柱放射学OA进行分析,经年龄、性别、体重校正后的遗传度为0.78,提示遗传因素在PGOA中的重要性。此外,年龄、体重等非遗传因素也与疾病发生率和严重度相关,环境因素可能在遗传因素的基础上起作用。
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在候选基因研究方面,多数研究显示胶原基因COL2Al与全身性OA相关,Uitterlinden发现该基因与关节间隙狭窄的膝 OA相关;COL1A1与女性特发性OA相关。因为PGOA多见于绝经后妇女中,雌激素受体(ER)引起研究者关注,日本一项对ERα基因位点的限制性酶切片段多态性研究发现与PGOA显著相关,但未得到其他研究证实。维生素D受体基因(VDR)也是一重要候选基因,其基因多态性与伴骨赘的膝OA关联,致病风险增高 2.27倍。VDR表达于成骨细胞和软骨细胞,而这两种细胞均可见于骨赘中,提示VDR在OA骨赘形成中起作用。近年来,还发现其他一些基因多态性与疾病相关,如胰岛素样生长因子1、TGFβl 。
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四、系统性硬化 / U& a9 k+ z: c* h5 b* ~% i+ |
1 e1 {1 q7 c8 z1 S8 T( v 系统性硬化(SSc)是一种多系统结缔组织疾病,以过度纤维化、血管异常及免疫功能失调为特征,女性发病率是男性的3倍,30~50岁为发病高峰,分为肢端硬化症和弥漫性硬皮病两个病程预后各不相同的亚型。据美国统计该病的发病率为0.026%。最近对美国和澳大利亚的调查报告其一级亲属中发病率为1.4%~1.6%,计算家系发病风险λ约为54,与其他复杂疾患相比是一个较高的数值。 " u+ s' ^; ^0 B8 U5 `# b5 f! s; M
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因为SSc发病率低,目前还缺乏同卵及异卵双生子的大规模研究资料。在复杂疾病中常用的全基因扫描方法需上百对患病同胞对资料,在该病中难以开展,目前主要以参与纤维化、血管结构与功能、自身免疫过程的相关基因作为候选基因进行研究。
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参与纤维化过程的基因中,微纤维蛋白1基因定位于15q,编码作为细胞外基质主要成分的一种糖蛋白。有报道微纤维蛋白 1基因5’未转录区SNP与SSc相关,在动物模型中该基因的重叠可出现类似硬皮病的表现,因而被认为是SSc的候选基因。TGFβ1在硬化的皮肤中表达增高,且参与纤维化过程,也是一可能的候选基因;但未发现该基因微卫星标记与SSc相关,而显示TGFβ2与限局型相关,TGFβ3与弥漫性硬皮病相关。此外,有报道人I型胶原α2链基因(COL1A2)与疾病有关,纤维连接蛋白基因多态性与SSc肺纤维化有关。Renzoni研究 IL-8与SSc肺纤维化关系,发现不论是否存在纤维性肺泡炎,IL-8受体基因CXCR2多态性均与SSc相关。 1 S/ m# Z0 o+ @3 Y2 m, C+ g
3 X+ G" X2 R8 }, u ?, H, ~3 D 在影响血管结构与功能的基因方面,引起肺动脉高压的遗传因素受到人们重视。近期发现家族性原发肺动脉高压中TGFβ受体超家族的一个基因发生突变。对肺动脉高压分子机制的了解也有助于为研究 SSc肺血管病变提供思路。
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% J4 n9 N+ D; O# e: v# E 自身免疫相关基因方面,已发现HLA II类基因与特异的自身抗体或疾病亚型相关。例如,抗着丝点自身抗体与HLA-DQB1等位基因相关,抗拓扑异构酶抗体与HLA-DRw11相关。近期在日本人群中发现TNF-α微卫星标记与SSc相关,但因TNF等位基因与HLA II类基因存在连锁不平衡,这一相关性是否独立存在尚不清楚。
0 L( {% s9 q, f* q+ F" r( G ( 沈 南 冯学兵 陈顺乐 )
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