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发表于 2008-12-16 15:27:19
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3-2-第二节 类风湿关节炎与固有免疫应答
在1996年,Thomas和Lipsky把类风湿关节炎的发病过程分为三个阶段:①起始阶段:在非特异因素(感染因素)和局部树突状细胞(dendritic cell, DC)与巨噬细胞(macrophage)在非特异刺激下产生的细胞因子作用下,关节滑膜产生细胞因子,诱导局部树突状细胞分化,DC向引流淋巴结迁移。②发展阶段:在引流淋巴结中,DC激活自身反应性T细胞,后者作为记忆细胞迁移到关节,在该处被激活,再刺激B细胞和巨噬细胞,导致炎症和组织破坏。③慢性炎症阶段:由多种细胞功能失调所致,包括成纤维细胞生长异常和T细胞对改变了的自身抗原的应答。感染因素和细胞因子对固有免疫系统的刺激在类风湿关节炎的启动和获得性免疫应答的激活中可能起作用。而且,固有免疫应答的失调可能会导致固有免疫系统和获得J胜免疫系统的持续激活,导致疾病的发展。1 ?4 \/ v+ Z. e+ [9 ?9 r# F
5 A% d: _5 u |7 a- {, s一、固有免疫系统
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种系发生中古老的固有免疫系统为一种原始的对感染的非特异免疫应答。其效应机制包括抗菌肽、旁路补体激活途径、结合甘露糖的凝集素(mannose-binding lectin, MBL)系统、自然杀伤细胞及细胞因子。而获得性免疫系统的功能则为特异性免疫应答,其主要的功能细胞为B细胞和T细胞。
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固有免疫系统中的细胞包括巨噬细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和γδT细胞。固有免疫系统中的分子有补体蛋白和细胞因子。该系统既存在于无脊椎动物,也存在于脊椎动物。它靠胚系基因编码的受体识别微生物病原体中不发生变化的决定簇。获得性免疫系统则只见于脊椎动物,识别的是特异抗原。
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" k0 w3 p' t( y7 k, n; ?5 O 1.模件识别受体(patten recognition receptor, PRR)与病原体相关分子模件(pathogen-associated molecular pattern, PAMP ) 7 i4 [/ f4 }0 V) w
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固有免疫应答是藉巨噬细胞和DC表面的模件识别受体对病原体相关分子模件的识别而启动的。某一类型的固有免疫细胞表达的所有PRR均有相同的特异性。这与 B细胞和T细胞的特异性受体只表达于一个小亚群中是不同的。另外,一旦PRR与PAMP结合,细胞将立即发生快速反应,而B细胞和T细胞则需要一段激活分化的时间才发生反应。固有免疫系统的PRR可分成三类:分泌性PRR、内吞性PRR及起信号传导作用的PRR。
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(1)分泌性PRR
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$ v1 b3 ~4 j" B, N! f 宿主对感染性因素的最初应答可能由天然抗体与分泌的 PRR介导,但主要由补体和MBL系统介导。分泌的PRR起调理素的作用,促进细胞对感染性因素的识别和摄取。补体系统不仅与吞噬作用相关,而且经由旁路补体激活途径能直接破坏感染性因素。补体也能促进抗原递呈。补体对抗原的直接调理作用使抗原与脾脏中表达有补体受体的滤泡DC的结合更紧密,这有效地促进了对B细胞的抗原递呈,也增强了B细胞的信号传导。MBL是一种急性相蛋白,在肝脏合成,能结合多种多样的细菌、病毒、霉菌和寄生虫。MBL在结构上与补体成分Clq相似,与类似于Cls和Clr的两个酶相关联。MBL与感染性因素表面的碳水化合物结合,会导致C3断裂,级联性地激活补体系统。MBL和Clq均与吞噬细胞、红细胞和B细胞表面的CR1结合。 5 e! M% ~, s2 x8 I, ]$ \
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(2)内吞性PRR
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K1 w# u; C0 L6 S$ o 内吞性PRR表达于吞噬细胞的表面,介导感染性因素的识别和摄取。巨噬细胞表面的甘露糖受体识别微生物的特异碳水化合物,巨噬细胞表面的清道夫受体与细菌的胞壁结合。内吞性PRR在吞噬细胞对感染性因素的即刻清除和内吞清除的感染性因素在胞内的酶性降解中起重要作用。
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(3)起信号传导作用的PRR
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* S" @' ^" t6 g5 A1 j% T8 R2 J 起信号传导作用的PRR与特异的PAMP结合,激活信号传导途径,使细胞产生许多包括前炎性因子在内的许多免疫因子和炎性因子。迄今研究得最清楚的PRR-Toll样受体(Toll-like receptor, TLR)系统见于植物、无脊椎动物和脊椎动物。它代表了一种最原始的抗细菌和霉菌(也许还有病毒)的机制。Toll系统最早是作为果蝇腹背轴调节的一个主要成分被发现的。后来发现它在宿主的防卫中也起重要作用。1997年,人类第一个果蝇Toll蛋白的同源蛋白被克隆。自此后,有关动物中TLR的知识迅速增加。在哺乳动物至少已发现不少于 10个Toll蛋白。它们都是跨膜蛋白,在胞外区有亮氨酸富集的重复基序;其胞内区与IL-1受体家族的胞内区高度同源,现称为Toll/IL-1R同源(TIR)域。IL-8R也是该家族的一个成员。Toll受体、IL-1R,IL-8R的激活信号通路相同,包括MyD88(IL-1R相关蛋白)和TNF受体相关因子 6。至少还有另外三种激酶被相继激活,最后导致核因子NF-κB的抑制因子 IκB的磷酸化和NF-κB途径的激活。已知 NF-κB与包括IL-1和TNF-α在内的很多炎性因子的产生相关。NF-κB与这些因子作用于细胞,导致组织水解酶的产生和在诱导B细胞和T细胞应答中起重要作用的共刺激分子的表达。 3 m) `( k8 P$ n8 K* t0 W; p
) h4 r& m0 ~8 m. R* a0 a/ H$ T% |- ?5 C TLR是DC、巨噬细胞和其他细胞表面的固有免疫系统受体。TLR2似乎在对诸如来自革兰阳性菌沙门菌的肽聚糖和来自burgdorferi 螺旋体、分枝杆菌、李斯特菌及支原体的脂多糖(LPS)的免疫应答中起主要的调节作用。TLR4是小鼠LPS的受体。它与来自血清的LPS结合蛋白——可溶性或膜结合型CD14和称为MD-2的另一种膜蛋白组成一个复合体。CD14作为巨噬细胞表面的凋亡细胞受体,在固有免疫应答中可能也起重要的作用。凋亡细胞表达多种称为ACAMP (apoptosis-cell-associated molecular pattern)的特异性膜结构,它们与吞噬细胞表面的PRR结合。LPS对巨噬细胞的刺激是前炎症性的,导致 IL-1, TNF-α和其他细胞因子的产生,而凋亡细胞的吞噬消化则有抗炎症作用。目前尚不了解其他TLR的功能。 # W1 ?8 X6 E) j M8 k) n U
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2.树突状细胞
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固有免疫系统的主要细胞集中于皮肤、呼吸道和胃肠道的上皮组织中。DC在宿主免疫应答中起重要作用,因为它能摄取、加工和递呈抗原。在成熟和分化过程,在诸如 LPS及DNA中的CpG模件等细菌和病毒的产物、细胞因子和T细胞本身的影响下,DC的功能会发生变化。DC不仅启动和调节B细胞和T细胞的应答,而且会使 T细胞对自身抗原耐受。
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1 w$ ~# f: b* k7 D, l( }6 a DC是一个异源性的细胞群体,在小鼠和人有两个不同的发育途径。髓样CD34+前体细胞发育成循环的单核细胞(CD14+,CDl 1c+ ),它在GM-CSF和IL-4或TNF-α的影响下,分化成带有同样标记的不成熟 DC(间质的DC或DC1)。淋巴样CD34+前体细胞发育成循环的CD14- ,CD11c- 细胞,它在 IL-3存在下分化成不成熟DC(淋巴样DC或DC2 )。进一步分化至成熟后,这两个DC亚型分别刺激免疫系统,DCl诱导Thl型应答,DC2诱导Th2型应答。 8 E' m- p- P: g0 C7 T& t& D
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不成熟的DC在全身迁徙,监视着进人体内的抗原,经由巨吞饮、受体介导的内吞和吞噬作用,高效地捕获抗原,但其抗原递呈作用很弱。与炎性细胞因子、微生物产物或抗原接触后,可诱导其成熟,在其表面高表达MHC I和II分子、CD80及 CD86等刺激分子。在LPS,IL-1,TNF-α和化学趋化因子的作用下,迁移至引流淋巴结的T细胞区。
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0 @: |* _, k3 u/ p& s8 b, A 成熟的DC是高效的抗原递呈细胞(APC),有三种递呈机制:①表达 MHC II复合物使DC能有效地把抗原递呈给CD4+T细胞,后者随之刺激 B细胞和吞噬细胞。②表达MHCI复合物使DC能有效地把抗原递呈给CD8 + T细胞,产生细胞毒T细胞。③成熟的DC表达CD1分子,这对于递呈内源性和外源性脂质抗原和糖脂抗原十分重要;同时有着NK细胞和 T细胞特征的 NK T细胞也经由CD1递呈脂质抗原。CD1系统在抗微生物免疫中起重要作用,在自身免疫病发生中可能也起作用。DC通过分泌细胞因子,特别是 IL-12,促进Thl细胞分化,增强NK细胞的功能,从而影响获得性免疫。
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l5 z* P' A A1 w, F: I 除了在刺激原发获得性免疫应答中的作用外,DC在诱导和维持对自身抗原的耐受中一也十分重要。胸腺髓质的DC在经由消除自身反应性T细胞诱导中枢耐受的过程中可能也起作用。DC通过在引流淋巴结中摄取凋亡细胞,递呈多肚片段给T细胞来介导外周耐受。这个机制可能在对不在胸腺中表达的自身抗原的耐受中起作用。某些DC诱导耐受而不刺激获得性免疫的机制不明,也许存在着一类缺乏协同刺激因子充分表达的DC,有假设认为DC2即是这类DC。 : |9 ]0 a9 `+ K9 B1 C, D! y7 e
: b5 {' s f/ q" S3 H6 E( z 3.巨噬细胞 " F& r1 w' a6 [3 X4 F2 f
: u# {* P8 s; ?, a 巨噬细胞在固有免疫中的主要作用是在感染性因子作用下,产生导致邻近细胞分化和激活的细胞因子。巨噬细胞也递呈抗原给T细胞,但与DC相比是弱的APC。巨噬细胞在细菌、霉菌和其他微生物的抗原刺激下,表达很多类型的PRR,如甘露糖受体、诸如CD14的富含亮氨酸的受体、Toll受体及清道夫受体。巨噬细胞通过这些受体结合并吞噬感染性因子,产生包括GM-CSF, IL-1, TNF-α, IL-12, IL-15及IL-18等很多前炎性因子。 . q3 ]- T! t: N j
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4. NK细胞 % e: s2 k5 ]; C. b
/ k: C$ J) X R- y; [ NK细胞在机体抗病毒中起十分重要的作用。NK细胞在循环 T细胞中占5%~15%,它也存在于脾、肺、胃肠道和滑膜中。NK细胞表面表达CD16 ( Fcγ III受体)和 CD56(一种粘附分子),有细胞毒作用,包括IL-12, IL-15和IL-18等在内的许多细胞因子可激活 NK细胞。NK细胞经由穿孔素介导的细胞毒作用、颗粒酶A和 B及通过死亡受体诱导的凋亡使靶细胞溶解。细菌、病毒及寄生虫等胞内感染能刺激NK细胞产生IFNγ。 % G6 X1 d9 B9 U1 l# F `
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NK细胞独特地表达识别MHCI类分子的抑制性受体,包括杀伤细胞抑制受体(killer inhibition receptor, KIR)和植物凝集素样受体。由这些受体产生抑制性信号既需要细胞与细胞的接触,也需要MHCI类分子的表达。NK细胞的抑制性受体阻断细胞的细胞毒作用及细胞因子的产生,防止对某些自身细胞的自身免疫反应。 ! ^7 \1 m) G# U9 @& i. i$ L% M; x3 A
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5. γδT细胞 $ W0 K/ D3 p1 t* y
2 f! u' ?9 x, o$ y 虽然在外周血中有γδT细胞,但它们主要存在于组织中,在肠道为上皮间淋巴细胞,在皮肤中为真皮T细胞。大多数γδT细胞为CD4和CD8双阴性,表达抑制性NK受体和协同刺激分子。它们被IL-1, IL-7, IL-12及IL-15激活,能产生包括IL-2, IFNγ, IL-4, IL-5, IL-6和IL-10等在内的Thl和Th2细胞因子。γδT细胞识别的微生物抗原也许与诸如热休克蛋白(HSP )等自身细胞的应激相关蛋白有交叉反应性。γδT细胞也可能识别因应激反应而表达HSP的巨噬细胞,从而杀伤这种细胞。另外,分枝杆菌刺激的γδT细胞藉产生细胞因子和化学趋化因子而起保护作用,导致肉芽肿样反应。γδT细胞产生的细胞因子可能也会抑制自身反应性αβT细胞的发育。
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6.细胞因子
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, @( _1 U4 j M! E8 L: G: a 固有免疫涉及的细胞因子有如IL-1,TNF-α,IL-6,IFNα和IFNβ等炎性因子和如IFNγ,TGFβ, IL-4、IL-5、IL-10、IL-12, IL-15及 IL-18等起调节作用的因子。许多细胞因子在固有免疫应答和获得性免疫应答中起中介作用。血液中的DC2前体细胞产生IFNα和IFNβ,它们以自分泌方式诱导这些前体细胞分化成成熟的DC, DC再刺激 CD4+T细胞产生 IFNγ和 IL-10。病原体刺激DC和巨噬细胞产生 IL-12,后者起免疫调节作用,包括诱导NK细胞和T细胞产生IFNγ,促进已激活的NK细胞和T细胞的增殖,增强 CD8+T细胞和NK细胞的细胞毒作用。虽然IL-12也许会经由刺激Thl应答而引发自身免疫性疾病,但也可能会通过诱导IL-10产生而抑制炎症的发生。IL-4和 IL-10均能抑制DC和巨噬细胞产生前炎性细胞因子。IL-4能促进Th2细胞分化。很多巨噬细胞,包括感染了胞内病原体的巨噬细胞,能产生IL-15。IL-15在诱导 NK细胞发育和产生IFNγ中起关键作用。IL-15还能刺激 T细胞产生TNF-α。 DC和巨噬细胞产生的IL-18可与IL-12及 IL-15发生协同作用,促进NK细胞产生 IFNγ,产生一个Thl分化发育的环境。IL-18也能诱导产生 IL-1和TNF-α等前炎性因子,和IL-2协同作用还能诱导Th2反应。
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0 R8 l+ t, |- C1 F. N. U3 D' Y% n9 w二、固有免疫应答在类风湿关节炎发病中的作用 " E% }! N9 X2 D' D
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1. RA的早期滑膜组织变化 4 D( L+ A' L* S- M3 ^0 ~; c* V
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在临床症状出现前,类风湿滑膜炎可能经历了一个未定期的亚临床发展过程。在类风湿滑膜组织,包括衬里层和脉管周围组织中可检测到大量巨噬细胞和前炎性细胞因子。无临床症状、有早期临床症状及慢性 RA患者的关节组织中可见到同样现象。有关产生细胞因子细胞的研究提示,它们在患者间有较大的变化。血管内皮细胞主要产生IL-lα,巨噬细胞和成纤维细胞主要产生IL-1β,而产生TNF-α和IL-6的细胞则很少。这提示巨噬细胞浸润和前炎性细胞因子产生的机制十分复杂。
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* Y9 k9 D0 O5 \; V DC可能参与了滑膜炎症的起始。RA患者的滑膜液和滑膜组织中富有DC,它们衍自循环中的不成熟前体细胞。滑膜的DC表达诸如CD86和核内ReIB等分化标志。ReIB是NF-κB信号传导途径中的一个成员。据推测这些成熟的DC能在滑膜组织局部激活淋巴细胞。滑膜液中分化较差的DC吞噬并消化抗原,迁移到引流淋巴结并在该处进一步成熟,启动 T细胞应答。也有人推测因轻微损伤、感染、变应原刺激或局部免疫复合物的形成,滑膜经常发生非特异性炎症反应,导致衬里层巨噬细胞激活,产生 IL-1, GM-CSF, IL-4和TNF-α等细胞因子。这些细胞因子能诱导DC向APC分化。在局部细胞因子作用下,DC的分化表现出很强的可塑性,可以分化导致 Thl耐受而诱导Th2应答,也可以诱导细胞发生对抗凋亡小体中隐蔽抗原的应答。DC信号传导中的这种不平衡可能是由于存在着能诱导编码特殊细胞因子受体的特殊病原体或这些病原体产生的物质。如天花病毒能编码TNF-α, IL-1, IFNγ,IFNα和IFNβ的受体,抑制相应细胞因子的作用,使病毒的致病性增强。DC信号传导中的这种不平衡还可能是细胞因子基因启动子多型性的结果。 ) C0 p- Q7 B8 a, ]8 C
* R' ]9 P6 y: t% G* P 2.感染因素和巨噬细胞 8 r' c+ t( j( z1 b7 l
2 s1 |* N7 O; i# o) b: u- a" ~9 Z7 U 一直认为,感染因素是RA和其他自身免疫病的驱动因素,但尚无直接证据证实。虽然肽聚糖存在于大多数 RA患者的滑膜组织,但也存在于炎性和非炎性关节炎患者滑膜组织和正常滑膜组织。肽聚糖衍自存在于身体粘膜表面的多种细菌。细菌物质也可能被巨噬细胞从小肠和其他粘膜衬里的器官运送到滑膜。这些巨噬细胞选择性地与表达于滑膜上皮细胞的粘附分子结合。衍自胞内任何病原体的胞壁物质可能持续存在于巨噬细胞中,有效地刺激巨噬细胞产生细胞因子。至于细菌DNA,某些原核细胞DNA含有未甲基化的CpG二核苷,它们能与固有免疫系统的 PRR结合。这种细菌DNA不同于哺乳动物的DNA,因为后者为甲基化DNA,对细胞无刺激作用。CpG DNA可激活包括NF-κB激酶复合物在内的TLR-IL-1R信号途径,CpG可能也参与固有免疫。CpG DNA还能诱导B细胞分泌免疫球蛋白,增强DC的APC作用,刺激巨噬细胞产生Thl细胞因子,继而激活NK细胞。向小鼠关节中注射6μg CpG DNA会诱发有大量巨噬细胞迁入的一过性关节炎,注射20μg CpG DNA能经由激活Thl而加重胶原诱导的关节炎;但在人,细菌DNA是否与RA相关则不清楚。 * {! _7 b1 t* f3 r
- ]5 l7 y7 Y! {- s) q) t 3.补体和甘露糖结合凝集素(MBL ) 4 A1 u4 s/ k) [3 g, s( o! |& `4 D
* b7 _' b; X3 G, y- \, [ 补体活化在RA发病中起重要作用。人炎性关节炎的动物模型——胶原诱导的关节炎(collegen-induced arthritis, CIA)患鼠有补体活化产物。在 C5缺陷小鼠,CIA的发生和病情的发展受抑制。用抗 C5单抗或补体活化抑制剂可溶性补体受体-1处理小鼠,也可防止CIA的发生。在 RA关节中,补体主要经由旁路途径激活,而在正常状态下,补体旁路途径的激活总是低度的。另外,机体存在天然的调节机制,可以防止对组织的损伤。以液相存在的补体调节蛋白有 Cl脂酶抑制因子、I因子、H因子、C4b结合蛋白、玻连蛋白vitronectin ( S蛋白)、簇连蛋白(clusterin)及 CR1。人的膜结合补体调节因子有衰变加速因子(CD55)、膜辅助因子蛋白(CD46),protectin (CD59)及同种限制因子/CS结合蛋白。有证据提示,RA关节中补体调节使蛋白表达降低,特别是滑膜液中的玻连蛋白和簇连蛋白及滑膜衬里细胞的protectin表达降低,这些缺陷能成为细胞不适当裂解的基础。此外,亚裂解浓度的补体终末成分的存在也会刺激炎性因子的产生。
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* d/ ^ `) g8 K0 Y1 H0 i% f 对感染或组织损伤的固有免疫应答会产生大量C反应蛋白(C-reaction protein, CRP) 。CRP通过介导巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬及随后出现的TGFβ,起着重要的抗炎症作用。另外,受调理的凋亡细胞虽能激活补体经典途径,但也能通过抑制终端补体成分的组装而使凋亡细胞不发生裂解。CRP还诱导人外周单核细胞产生 IL-IRα而抑制炎症的发生发展。
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MBL与感染性因素结合会促进吞噬细胞对感染性因素的清除,故 MBL缺陷易发生反复感染与RA, MBL缺陷者RA的发病年龄早,其关节疾患较重。 3 ?" Z/ f0 ~- ^
9 Q- r; Y) O* u9 P; S 4. NK细胞 5 h$ Q" B! ]* ~0 F
& e* }! ?6 }/ i( \2 M' p 由于活化的NK细胞无特殊标记,故有关RA滑膜中NK细胞的研究不能得出明确的结论。但是,NK细胞明确地存在于滑膜衬里层及衬里层下的组织。早期RA者可出现大量颗粒酶B阳性的细胞,而晚期RA和骨关节炎中颗粒酶B阳性的细胞则较少。另外,RA患者的血清和关节滑膜液中可溶性颗粒酶A和B的量也升高。这些现象均提示NK细胞在RA发病,特别在早期,起重要作用。
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9 r6 E% ^2 j/ \" L 5. γδT细胞和热休克蛋白(HSP)
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3 S3 z/ x0 l) ~4 b7 x6 \( Y HSP为一类高度保守的分子,在宿主对热、感染、发热、炎症或其他原因所致的环境性刺激的应答中起重要作用。细菌HSP与表达于人细胞膜的HSP之间有交叉性免疫应答。但是,分枝杆菌Hsp60刺激RA滑膜T细胞产生如IFNγ等Thl细胞因子,而人Hsp60则刺激产生如IL-4等Th2细胞因子。虽然HSP与RA发病的确切关系尚不清楚,但γδT细胞功能缺陷不能排除表达HSP的巨噬细胞可能与RA慢性滑膜炎的发生相关。 - ^/ ]* F7 l% D5 L( O7 ]
5 o% K1 n* D4 e- C) ` 6.细胞因子
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8 s3 i$ k$ I3 q+ u7 Z4 Z# Z 已知许多细胞因子,如IL-1和TNF-α,在RA炎症所致的组织损伤中起作用;另有一些细胞因子在固有免疫启动的免疫应答及随后的获得性免疫增强中起作用。但是,机体中存在着IL-1,IL-12和IL-18等固有免疫细胞因子的天然抑制物,这提示细胞因子的前炎症性作用的内源性调节在防止疾病发生中起重要作用。IL-1和TNF-α由DC和巨噬细胞产生,在DC早期分化中起重要作用。IL-1的天然抑制物IL-1Ra由巨噬细胞产生,能与 IL-1R结合,但不激活靶细胞。RA滑膜可产生过量 IL-1Ra,阻碍IL-1的作用。维持IL-1和I L-1 Ra间的平衡对于防止RA的发病十分重要。可溶性II型IL-1R和IL-1R辅助蛋白(IL-1R accessory protein)也有抗IL-1的作用。DC和巨噬细胞也是促Th2细胞因子IL-12产生的主要细胞。事实上,RA患者血清中IL-12的水平是与有压痛的关节数(higher tender joint counts)、肿胀的关节数及慢反应性蛋白的水平相关联的,这提示了IL-12在RA发病中的作用。IL-15由DC和巨噬细胞产生;在感染性因子及其产物的诱导下,内皮细胞和RA滑膜成纤维细胞也产生IL-15。IL-15存在于滑膜液和滑膜组织中,可能与化学招引T细胞人RA滑膜及其后的激活相关。IL-15可直接刺激滑膜 T细胞产生TNF-α,并使这些T细胞与巨噬细胞接触后促进其产生IL-15。 RA滑膜巨噬细胞中可检测到 IL-18的mRNA和蛋白表达。IL-12,IL-15和 IL-18一起能强烈诱导滑膜组织中IFNγ的产生。IL-12和 IL-15的前炎性作用为直接刺激巨噬细胞产生 GM-CSF,TNF-α, IL-1和 IL-6。 IL-18能增强Thl反应;单独或与IL-4一起也能诱导Th2反应。这取决于小鼠的遗传背景和反应局部的细胞因子。IL-18结合蛋白(IL-18BP)是一个内源性的抑制剂,阻止IL-18与细胞表面相应受体的结合。
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新近K/BxN TCR转基因小鼠的研究表明固有免疫在 RA发病中起关键作用。所有K/BxN TCR转基因小鼠均自发发生与RA(临床上、组织病理变化上和免疫学特征上)类似的炎性关节炎。小鼠的T细胞和B细胞均对广泛表达的抗原6磷酸葡萄糖同分异构酶(glucose-6-phosphate isomerase, GPI)有反应。把关节炎小鼠的抗GPI抗体转输给健康小鼠,后者百分之百发生关节炎。分别用多种FcR基因和补体成分基因敲除小鼠所做的研究表明,抗GPI抗体通过 FcR,特别是 FcγR III和C5a起作用。补体激活途径中旁路途径是主要的,而经典途径则不起作用。 |
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