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2-第2章 风湿病的流行病学

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发表于 2008-12-15 10:56:26 | 显示全部楼层 |阅读模式
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第一节 系统性红斑狼疮的流行病学
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第二节 类风湿关节炎的流行病学
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# a3 O' x% W+ Q第三节 脊柱关节病的流行病学+ L! }' r# w* Y9 u" Z) \( ^

2 X% m# k1 V2 J% T+ O第四节 骨关节炎的流行病学
5 w. F4 o2 G: q5 f( |' z$ r; _1 x/ A7 T) k+ s: l
第五节 系统性血管炎的流行病学* |6 ^( e* O8 d; A# k3 H+ b) d3 Y; F6 t

. j* }- `/ ~1 j第六节 骨质疏松症的流行病学
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2 U1 i: T- d& i9 R7 G" @第七节 痛风与高尿酸血症
 楼主| 发表于 2008-12-16 15:33:25 | 显示全部楼层

2-1-第一节 系统性红斑狼疮的流行病学

一、系统性红斑狼疮的历史& S4 x; z% E3 a

1 N0 e/ J0 T' w* _9 |+ |+ O! Q/ }9 N      系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)中“lupus”是拉T文“狼”的意思,“狼疮”的来源是因许多患者出现双颊部蝶形红斑与狼的面容相似,因此,我们的祖先选择了“狼疮”一词来形容此病。3 Y: m) Y! F; G

* |( p  o0 f6 d9 t7 K      1851年,法国人 Pierre Cazenave最早使用“红斑狼疮”描述患者皮肤表现。同一时期人们发现此病不仅损害皮肤,内脏也可受累。至1900年前后Sir William Dsler第一次正式在医学书中描写本病除皮疹和发热外,还有中枢神经系统、关节肌肉、肺和心血管等受累。
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      对SLE认识发展的一个重大飞跃是在1920~1930年,人们从病理学角度描述了狼疮及其如何影响肾、心脏和肺组织。也是在同一时期发现,SLE患者可以出现贫血和血小板减少的症状,但当时治疗SLE的药物只有阿司匹林,预后很差,约50%的患者发病2年内死亡。4 B1 O& @& c+ X0 G
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      对SLE认识的第二个突破是 1941年美国医生Paul Klemperer及其同事对SLE进行了基础研究后,提出SLE是一种“胶原病”,虽然这个名词的含义不十分确切(狼疮患者并非必须有胶原组织受累),但沿此方向的思考和研究得到了目前对狼疮的分类,即它是一种“自身免疫病”,有抗核抗体和其他自身抗体存在。& ]: m2 b) z  C1 e

6 e. o# T- [- O' |: B( n! Z. m      1948年,病理学家Malcolm Hargraves观察到在 SLE患者骨髓中有一种特殊的细胞——狼疮细胞。狼疮细胞是风湿病学发展史上一个重要的里程碑,该细胞是系统性炎症过程的代表,70%-80%病情活动的SLE患者狼疮细胞阳性,它的发现使临床医生能更快速而准确地诊断SLE。第2年,即1949年是认识SLE的另一里程碑,Phillip Hench是唯一获得诺贝尔医学奖的风湿病学家,他证实了当时新发现的肾上腺皮质激素可以治疗类风湿关节炎,此后激素逐渐在全球推广治疗SLE,使SLE患者的生存时间从此发生了巨大的改善。
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% f- e% R0 u" h: e      自20世纪50年代,对 SLE有了更深人的认识。SLE研究协作机构正式命名了自身免疫性疾病,并确定狼疮细胞是抗核抗体反应的一部分,开发了其他检测自身抗体的方法。同时,肿瘤化疗药被证实可与激素联合治疗SLE,这样更完善了治疗策略,使SLE的预后又有了进一步的改观。7 P2 K6 n+ G* T9 C8 J, G  r" G

# O" F& i! `! H二、诊断标准及病情判断
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    1.诊断标准4 x9 k; Y5 F) Q  E% Z8 d
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    系统性红斑狼疮的诊断标准对流行病学研究来说是一个特殊的挑战,因为该病的临床表现多种多样,变化很大。目前最常用的诊断标准还是1982年美国风湿病协会制定的标准,共11条,即:①蝶形红斑;②盘状红斑;③光过敏;④口腔溃疡;⑤2个或2个以上的非侵蚀性关节炎;⑥浆膜炎(胸膜炎或心包炎);⑦肾功能受损(蛋白尿>0.5g/24h,或有细胞管型);⑧神经系统症状(抽搐和精神障碍);⑨血液学异常:溶血性贫血,WBC< 4 × 109/L(2次),淋巴细胞<1.5 ×109/L(2次),或者PLT< 100×109/L; ⑩免疫学异常:狼疮细胞阳性,抗dsDNA抗体阳性,抗Sm抗体阳性或血清梅毒试验假阳性;⑾抗核抗体阳性。凡具备以上4条或多于4条者可以诊断 SLE。这一标准对 SLE诊断的敏感性是96 % ,特异性是92 % 。不过,最近该标准的第10条做了一点改动,加人了对抗磷脂抗体的评估,适当增加了该标准的敏感性。
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    但是,这个诊断标准对流行病学研究仍有不足之处。一个明显的例子,病变局限在肾脏的SLE患者很容易被误诊,而一些早期轻微病变的患者也容易被漏诊。所以,现在一些学者提出了“不完全性SLE',及“潜伏性SLE”的概念。/ ]/ K0 j6 p) p, Q
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    2.病情活动性
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$ K8 H' p1 K# E% }, b    SLE是一种多系统的疾病,其临床、病因和发病机制的复杂性给该病的监测带来了很大的困难,特别是当合并如感染、电解质紊乱等其他情况时,则更加困难。有许多指标的变化能提示SLE活动:如非感染性的发热,新发皮疹、脱发、口腔溃疡、关节炎;新出现或较前加重的器官或系统受累表现,如尿蛋白出现或增加;中枢神经系统症状以及血沉增快、抗ds-DNA抗体滴度增高、补体下降等;但上述任何单一指标均不能全面反映其活动性。因此,必须将这些指标结合起来构成一活动指数系统,才能更加正确、有效地判断SLE的活动性。近年来,全球大约有60多种SLE活动指数系统相继问世,但许多系统由于缺乏统一的检测,尚不能广泛应用。目前应用较多的活动指数有5种,分别为:SLE-DAI(the University of Toronto SLE Disease Activity Index),BILAG (the British IslesLupus Assessment Group Scale),SLAM (Systemic Lupus Activity Measure),LACC (the Lupus Activity Criteria Count)和NYHSS(the NewYork Hospital for Special Surgery System)。
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" c$ D: Q  _7 w* `, E    (1)SLE-DAI:是1985年在“红斑狼疮预后研讨会”上制定的,包括9个器官系统的24项临床指标,经统计学处理,不同指标计分不同,如发热>38℃计1分,24小时尿蛋白>0.5g计4分,精神症状计8分,可能的最高分为 105分。目前在我国使用最广泛。
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    (2)BILAG:由英国学者构建,以治疗为目的,包括一般情况、皮肤粘膜、神经系统、肾脏、血液系统、肌肉关节、心肺、血管等8个系统,由136项临床指标组成,各系统分别以A、B、C、D区分。A表示病情非常活动,需要积极治疗;B表示病情有活动,需要密切监测或对症治疗;C表示病情稳定;D表示无该系统受累。为方便统计,将A、B、C、D计分如下:A=9,B=4,C= 1,D=0。该活动指数内容较复杂,应用时较烦琐。: K2 [- j3 b& G! X

. e- w& {7 m* o; ~    (3) SLAM:由Liang等人在波士顿构建,包括 11个系统的32项指标,根据各指标的严重程度分别计 1~3分,如发热:37.5℃~38℃-为1分,> 38℃为3分。可能的最高分为86分。该指标应用于 SLE的临床研究和药物观察较好。; [; q2 _$ G9 r

& l0 Q6 F% z0 K, u8 f    (4) LACC:有18项临床表现及免疫指标,分为7组,总分7分,≥2分为活动。该指标使用方便、简单。
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$ H/ \' G' @! O4 c    (5) NYHSS:包括11项临床症状和体征,8项实验室检查(3项肾脏方面,4项血液方面及补体)根据各项程度不同分别计0~2分。% Y3 |2 w5 `% k/ R; S5 ?; g8 P

8 C& y" m# {" k; d0 a三、疾病分布
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/ k/ L# k3 g& v3 C      系统性红斑狼疮是一种很严重的自身免疫病,容易并发多器官损害。尽管曾被认为是少见病,SLE在一些人群亚群中已经相对常见。它作为“沉默的杀手”已经引起了公众的注意,对它的流行病学的调查研究也越来越多。一项可誉为里程碑的调查,研究 了过去 42年Rochester、 Minnesota和Uramoto地区的人群中SLE的发病率和死亡率。结果显示,在过去的40年中,SLE的发病率增加为原来的3倍,但存活率却显著提高。根据美国统计的资料显示,1980~1992年的平均发病率(年龄和性别校正为1970年美国白人人群)是5.56/10万人(95 % Cl为3.93~7.19),与之相对的是1950~1979年的平均发病率是1.51/10万人(95%Cl为0.85~2.17)。这些调查结果与早前所报道的SLE发病率为1.5~7.6/10万人基本符合。SLE的患病率也变化很大。曾经有调查报道 1992年 1月1日年龄和性别校正过的SLE患病率大约是 1.22/1000人(95 % CI为0.97~1.47)。这个患病率比美国大陆其他报道的SLE患病率(14.6~50.8/10万人)都要高。而事实上美国的 SLE患病率可能远远高于以前的报道。2002年英国的Gordon C报道了该国SLE的患病率为27.7/10万人,即每3500人中有1个SLE患者,女性为49.6/10万人,即每2000位成年妇女中有1个SLE。男性为3.6/10万人,即每25,000人中有1个SLE。种族差异为非洲裔197/10万人(500人中一人),亚裔97/10万人(1000人中一人),白种人36/10万人(2500人中一人)。女性发病率为6.8/10万人,男性0.5/10万人。0 _( J1 {: `: Y; o$ ~* H
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      我国国内有两项对 SLE患病率的大系列流行病学调查,一项为上海报告患病率为70/10万人。另一项在北京进行,方法为在调查提问后,对可疑患者行血清学检查(抗核抗体、抗ds-DNA抗体,抗Sm抗体),复查后确诊。共在北京城区调查了15,000人,发现抗核抗体阳性者只23例,已复查了12例,无一例为系统性红斑狼疮,似提示患病率并非如上海过去报告那么高。我国SLE的流行病学研究还应进一步完善。. |8 I0 R/ T- U& L7 m% h
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      SLE的发病率和患病率受很多因素影响。年龄是一个重要因素,26%的患者在20岁以前发病,60%的患者在20~40岁发病,只有14%的患者在40岁以后发病。性别的影响也很大,女性发病率明显高于男性,10岁左右的SLE发病率女男比为2:1,而30-39岁的女男比就变为8:1。这说明性激素在SLE的病因学中有着深远的影响,可能通过多种机制调节免疫系统的功能,包括直接影响淋巴细胞的功能。另外,种族对SLE的疾病分布也有影响。流行病学调查发现,SLE除了更易侵犯女性外,还更易侵犯非洲人种。在美国,非裔的SLE发病率和患病率都相对较高。有人提出,SLE有一个“患病率坡度”,存在于历史上西非人被迫向欧洲和新大陆移民的路线沿途,但目前尚无确切证据。
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四、危险因素
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4 w0 b* W* C; M" Q4 p- j      很多危险因素都与SLE的发病机制有关(图2一1),其中主要的是性激素、遗传因素、环境和感染因素。
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% B; M0 C' v, _+ A4 X     1.性激素
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9 K* [0 d' f/ }) N; k      女性患SLE的危险性远远高于男性,性激素的差异也许可以解释这种现象。调查显示,妇女的初潮年龄、月经周期模式、雌激素替代、口服避孕药、促排卵药以及内源性的性激素水平等都会影响SLE的流行病学。这说明,性激素在SLE的发病机制中起了非常重要的作用。性激素对免疫系统如 T细胞亚型和细胞因子分泌,B细胞增殖、分化为产生免疫球蛋白的浆细胞,免疫球蛋白的产生以及自然杀伤细胞的活性等均有一定影响。6 {( o4 {$ {: ]$ F/ Q# Q

0 s! _' Z: p% V, ^) D" }( G+ W      2.遗传因素 $ ]0 V5 [, m3 a) f" p) h. q. s
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      SLE与遗传有很大关系,其易感性由多种基因决定。易感基因是指可增加患病危险性的基因,尽管多数携带此基因的人为正常人。一个人需携带多少种易感基因才可发病,目前尚不清楚。SLE与基因相关性的主要证据如下:同卵双生子共患SLE的发病率为30% ,同卵双生患病率比异卵双生高3~10倍;SLE患者的一级亲属患此病的相对危险性为正常人的8倍或以上,约10%~16 % SLE患者的一级或二级亲属有SLE;相关和连锁分析提示SLE与一些特殊基因和单体型有关;人类基因扫描也发现多个染色体的多个区域与SLE相关。对于大多数种族,一些易感基因随种族不同而不同,但某些决定SLE易感性的单一基因在不同种族是一致的,基因易感性还与抗体产生和临床疾病的不同亚型相关。
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$ E2 i9 ]+ M9 A! d      研究表明,SLE的发病与MHC- II类抗原、P450 , NAT, GST有较大关系,这些都受遗传调控。上述基因中针对 HLA系统的研究最深人和广泛,已证实,在不同种族中DR2和DR3均与SLE相关,为SLE的易感基因。用限制性长度多态性分析发现 HLADR2与狼疮肾之间有密切关系,尤其在非白种人更为明显。HLA-DR2或DR3阳性者SLE患病发生的危险性增加2~3倍。如果DR2和DR3的β链与DQ基因相连则相对危险性增加。而DR4基因却能降低SLE和狼疮肾炎的相对危险性。一些基因的单体型与疾病的临床表现有一定相关性,如具HLA-B8 /DR3 /DQw2 /C4AQO单体型的患者多35岁以后起病,血清中抗 Ro(SSA)抗体阳性多见;具HLA-B7 /Cw7 /DR2 /DQwl单体型的SLE患者多25岁以前起病,易出现肾炎,血中 TNF-α水平低;具 HLA-A10 /B18 /C4B2/BFS单体型的SLE患者与C2缺陷有关。在加州的一个研究发现,DR2基因导致狼疮肾炎的相对危险性为2.3; DQwl引起狼疮肾炎的相对危险性在白人为 4.7,在黑人为3.7,在亚洲为 5.8。在亚洲、波利尼亚和菲律宾人群中,DR2/CQB1 * 0502单体型相关的狼疮肾炎的相对危险性在分别为14.2,23.7和77.8。另外,HLA-DR, DQ等基因还与自身抗体产生的类型有很强的相关性,例如,DR2 /DQwl与抗Ro抗体,DR3 /DQw2与抗Ro抗体和抗 La抗体均相关,这样,有杂合体DQwl /DQw2的易产生抗 Ro抗体。抗 Ro抗体和抗La抗体为抗小核RNP (small nuclear RNP)的抗体,与患者干燥综合征、新生儿狼疮和亚急性皮肤型狼疮相关。所有与抗 Ro抗体相关的DQα等位基因在第 34位点上共有一个谷氨酸,而所有DQβ位点在第26位点上有一个亮氨酸,这些氨基酸与惟一产生抗 Ro和抗 La的MRL/lpr二小鼠模型中I-A分子上的位点一致。DR2或DR3及 DQB1*0201、*0602、*0302与抗DNA抗体,DR4及DQw5, w8与抗 UIRNP抗体,DR2及 DQw6或 w7与抗 Sm抗体,DR4,DR7及DQw7, w8, w6与狼疮抗凝物等位点一致。9 j* ]1 }8 f+ p; o

0 B8 A  m! u! D, b      补体C2,C1q,Clr和C4缺乏与SLE有关,尽管所有这些成分的缺失只占不到SLE患者总数的5%,但大多数纯合子缺陷的人有 SLE或SLE样症状。虽然C4等位基因的缺陷在多个种族均可诱发SLE,然而,完全的C4缺乏很少见,因为共有 4个等位基因决定 C4蛋白的合成(2个在C4A, 2个在C4B)。SLE患者中约50%有一个 C4 基因的异常,而正常对照中仅占15%或更少。研究发现,调控这些蛋白合成的基因与一些HLA免疫应答基因存在有连锁不平衡,约45%白种人地区的SLE病人有1条或2条染色体上的C4A缺失,约50 % HLA-DR3阳性的SLE患者有C4A缺失,因此,C4A缺失为SLE易感性基因。大量证据显示,人种的不同导致SLE的流行病学差异很大。与美国的白人和拉美人种相比,美国的黑人起病年龄更小,抗Sm抗体和抗RNP抗体的阳性率更高。这也证实了SLE有其遗传易感性。近几年研究发现,SLE的炎症反应与补体第一成分Clq有很大的相关性。具抗Clq抗体者的临床表现为血管炎、皮疹(尊麻疹多见)、低补体血症、光过敏。他们血清ANA阴性,有C3, C4的低下。在Clq低下的狼疮鼠的肾小球中有许多凋亡小体。Walport等认为Clq可结合凋亡小体而清除之,故有清除垃圾功能的假说。由于凋亡小体中含有自身抗原,未被消灭的自身抗原则可以驱动自身免疫反应而发生SLE。造成血清Clq低下的原因是先天性和抗Clq抗体存在,前者罕见。机体之所以对Clq产生抗体,是因为受到基因的控制。
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( b  W9 X2 f) {1 }5 d1 r; [      其他非HLA基因如TNF-α和FcγR II A受体等位基因与非洲美国人的狼疮肾炎相关;FcγR III A受体等位基因与某些种族的狼疮肾炎相关;甘露糖结合蛋白多态性、调控细胞因子的基因等均发现与SLE发病相关。近期研究发现,甘露糖结合血凝素(MBL, Mannose-binding Lectin)是具有调理素作用的蛋白,其低下时可以增加感染。它与细菌表面的甘露糖相互作用导致细菌被吞噬和补体的激活以清除细菌。在对荷兰患者的研究中,MBL低下的SLE和RA病人为正常对照的2~3倍。在 RA中MBL低下者的骨破坏进展较为迅速,SLE中MBL低下者经免疫抑制剂治疗后的感染发生率高且严重。各类基因与SLE发病的相关性见表2—1.   
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      3.环境和理化因素( W. J' g" n( d  Q
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       环境中与SLE起病关系较大的非感染因素有紫外线、硅尘、某些化学制剂、吸烟以及环境中的某些内分泌调节物。% C7 m; `7 O9 E. ?
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       许多患者因暴露于紫外线后发病或病情加重。对于人类,B型紫外线光谱较A型更易诱发病情活动。紫外线诱发SLE的主要机制是,DNA暴露于紫外线后胸腺嘧啶二聚体增多,使DNA更具免疫原性。最近很有趣的研究结果是,角化细胞暴露于紫外线后可诱导凋亡。在凋亡过程中,有三个过程可能使自身的分子暴露于免疫系统或传递它们的免疫原性,分别是细胞核和细胞浆 DNA一蛋白质及 RNA一蛋白质抗原以膜包围的水泡形式移至细胞表面(如核小体、Ro/SSA和U1RNP抗原);膜从内移到外,因此膜上的抗原性蛋白磷脂暴露于细胞表面;细胞内蛋白的相互作用可能使它们变得具有抗原性。上述每一个过程均可将核蛋白、细胞浆及磷脂成分递呈给免疫系统。. |( @) P4 s# y% `
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       化学制剂主要指的是一些染发剂,含有芳香族胺,特别是亚苯基二胺,在试验动物中可引起自身免疫病临床征象。但国外进行的几个大范围的流行病学调查了解是否芳香胺类可导致狼疮和肿瘤,结果却是互不一致。能够诱发药物性狼疮的药物有:肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼、乙内酰脲、氯丙嗪、甲基多巴、D一青霉胺、二甲胺四环素,一些生物制剂如 TNF-α抗体、IFNα等也可诱导药物性狼疮。饮食方面,可能诱导狼疮发病的有紫花苜蓿及其他含 L-刀豆氨酸的花蕾食物、姥鲛烷和类似物质及饱和脂肪酸摄人过多等。" K& c- a, N0 h; X8 g% k* M; Q8 t
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       4.感染因素! ^* C6 `: r/ c2 _' ]* ~& P

5 S0 C# r2 m7 a" {8 ?0 k2 S       与SLE起病有关的感染因素一直是研究的热门话题,目前学者们主要倾向于疤疹病毒(EB病毒、巨细胞病毒、带状疤疹病毒)和逆转录病毒(内源性或外源性),细菌DNA、内毒素、细菌脂多糖等均被认为与SLE发病有关。感染诱发疾病的原因尚不清楚,可能机制有病原菌的某些抗原成分可模拟自身抗原从而诱发自身免疫反应;某些病原菌的成分可能通过超抗原形式直接与T细胞结合而引起免疫反应或诱发自身免疫;另外某些病毒,如EB病毒的潜伏膜蛋白可能通过诱导受染B细胞的凋亡抑制基因Bcl-2表达上调而抑制淋巴细胞凋亡。
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       5.其他因素
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2 m8 j) @$ S; z& _0 Y       除了上述的主要危险因素外,最新的流行病学研究还显示以下因素可能也与SLE的起病有关:①营养易感性:例如抗氧化剂和脂肪酸;②妇科因素:经血逆流可能是抗 ds-DNA抗体升高的诱因;子宫内膜异位症患者更易合并抗磷脂抗体和抗心磷脂抗体阳性;妊娠时胎儿的微嵌合体可能引发母体的自身免疫病,但这些都还有待进一步研究。3 f* [: A+ Y% q- i2 P
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五、病程和预后
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" o6 `  D- Q  v- E      随着医学的不断发展,SLE患者的生存时间和生存率明显提高,21世纪有望通过基因治疗进一步改善预后,甚至可能达到根治疾病的目的。影响SLE预后的因素有很多。种族因素有一定影响,因为即使考虑了社会经济水平和医疗条件的影响,黑人患者的预后仍然相对较差。我国上海的流行病学多因素分析表明:男性、血肌酐增高、C3降低和长期大量糖皮质激素治疗是独立影响SLE病人生存率的恶性因素。香港的 C. C. Mok等人的研究结果表明:肾炎虽然会造成器官的损害,但它并不是影响SLE预后的决定性因素。长期大剂量糖皮质激素治疗和血小板减少是独立影响SLE病人生存率的恶性因素,也与重要脏器(特别是肾脏和中枢神经系统)受累密切相关。综合各方面的研究,目前引起SLE死亡的第一位原因为感染,其次为肾功能衰竭、尿毒症及严重脑病、血管炎等。近年来由于SLE患者的生存期不断延长,加之糖皮质激素的使用,心脑血管动脉硬化导致的一系列并发症也成为主要死亡原因。
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      过去40年来,SLE患者的存活率显著提高。上个世纪50年代报道的狼疮病人5年存活率仅为50% ,到了90年代美国报道狼疮病人的10年存活率已达到将近90% ,发达国家报告 5年、10年、20年生存率分别为 97% ,87%和 83% 。2000年 C. C. Mok等人报道香港地区SLE患者的3年、5年、7年存活率分别是97%,93%,93% 。 1995年我国学者报道对解放后近32年来上海地区5“例狼疮病人的随访调查,结果表明,1年、5年和 10年的生存率分别是92.6%,72.7%和60.1% 。2002年英国的Gordon C报道该国 SLE预后调查结果,最常见的死亡因素依次为呼吸系统病变、心血管病变(包括卒中)、恶性病变、感染、胃肠出血、猝死等。狼疮病人生存率的提高主要归因于以下几点: ①SLE的早期诊断率提高;②对轻微病变(潜伏性狼疮)的认识加强;③抗核抗体检测的普及;④治疗手段的进步。: Y. \6 V9 h  T, q
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(张文)   
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参考文献:
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 楼主| 发表于 2008-12-16 15:34:31 | 显示全部楼层

2-2-第二节 类风湿关节炎的流行病学

类风湿关节炎(rheumatoid arthritis, RA)是以对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、进行性、系统性疾病,滑膜增殖形成血管翳,造成对骨关节的侵袭破坏,最后导致关节强直、畸形、功能丧失,致残率高。
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一、类风湿关节炎的诊断标准 * G9 Z( f! p' a) W: F1 T+ I! j
: Y; S+ U$ X& J. M. R$ A/ t
      在20世纪50年代以前,类风湿关节炎的诊断主要根据患者的临床表现和临床医师的经验。至1958年,美国风湿病协会制定了一个包括11项内容的诊断标准,其最后三项主要是关于滑液的分析以及滑膜和类风湿结节的病理组织学检查。1962年和1967年国际风湿病联盟先后推出了“修改的罗马标准”和“纽约标准”,这些标准是在美国风湿病协会制定的标准基础上发展而来的。其中,纽约标准将RA分为经典的、明确的和可能的三类。随着RA研究的进展,1987年美国风湿病协会制定了新的标准,包括: ①3个或 3个以上的关节区有关节炎;②手关节关节炎:腕、掌指及近端指间关节区至少有一个关节区有关节肿;③对称性关节炎;④晨僵至少 1小时;⑤类风湿结节;⑥血类风湿因子阳性;⑦腕及双手关节 X线片有关节间隙变窄、受累关节近旁的骨质疏松或骨侵蚀。其中①至④项至少6周。以上7项有4项者,可诊断为类风湿关节炎。病初患者往往缺乏典型的临床表现,故此标准不适合于RA早期的诊断。近十年来,有关 RA早期诊断的抗体被相继检出,如抗核周因子抗体、抗角蛋白抗体、抗RA33、抗 Sa抗原抗体系统和抗 CCP抗体等,显著地提高了早期RA的诊断率。; j, o* t6 C% N& J9 c
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二、类风湿关节炎的疾病分布
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) W* K% M, h% @6 S      早在六十年代,欧美首先开展了RA的流行病学调查,中国等亚洲国家近年来也进行了此方面的研究。    " R: A2 _3 Y0 ^

4 w0 J& }: u# v- ]* E3 w      1.地理及种族分布   
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      在中国的少数地区调查RA患病率分别为:汕头地 区 0.20% 一0.26%、北京郊区0.34%、山东地区 0.36%、上海五角场区0.28%、中国台湾农村0.3%。日本、印尼等亚洲国家的调查也得到了相似的结果,均不到白种人患病率的一半。在欧洲,北英格兰、丹麦、德国、芬兰部分地区RA患病率分别为1.1%,0.8%,0.5%和0.8%。多项调查显示,北美白人患病率约1.0%,北美爱斯基摩人为0.6%。此外,分布于美洲的印第安人患病率显著高于其他民族,如北美Chippewa印第安人6.8%,Pima印第安人 5.3%、阿拉斯加印第安人2.4%,尽管对这些少数民族的调查样本量小,但仍可得出显著性差异。总体来说,类风湿关节炎在各民族中都存在,其患病率印第安人高于白种人,白种人高于亚洲黄种人。地区分布没有提供环境因素的线索,但不同民族患病率差异显著,说明遗传背景在 RA的发病中起到一定作用。    ( J# n( n8 A8 l  d6 |9 d4 q+ Z# L

- s( m, M5 z* {0 O- F1 ~6 k      2.发病趋势   
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      由于人类寿命的延长,近三百年来 RA的发病较以往增多。但自20世纪50年代以来,研究显示RA的发病率可能有降低的趋势。例如,由Mayo Clinic在Rochester地区的调查发现,1974年女性 RA的发病率较 1950年下降了50% ;在英国,1960年明确诊断的RA女性患者中类风湿因子(RF)的阳性率为63%,但1992年则降低为25% ,提示这一疾病的严重性也降低了。有着RA高发病率的Pima印第安人 1990年较 1966年发病率下降了55%一60 。以上研究中的主要问题是RA发病率的方法学存在“此时”和“彼时”的不同。首先是1958年ACR关于RA的诊断标准中有“可能RA”的诊断,数年后仅有一部分人发展成明确的RA,另一部分则自愈或诊为其他疾病。其次是统计时把男性和女性作为一个整体来计算,而忽视了女性发病率高出男性3倍的特殊性,因此,这类研究应把男性和女性分开统计。
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& @! ]0 i7 d2 t4 n      3.年龄、性别分布   
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6 |( c( u) E2 k; P; ~* j2 {      类风湿关节炎在各年龄中皆可发病,但随着年龄增长,发病逐渐增多,以年龄超过50岁的女性发病率最高。美国统计35~44岁年龄组患病率0.9%,45~64岁达2.5%,65岁以上达 4.9% 。
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! M6 H8 d2 S$ Q) d5 \三、预后
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      RA患者在病程2年时即可出现关节骨侵蚀。1990年统计病期10年后,50%轻度致残,病期17年后,80%中度致残。其中,男性较女性早出现功能障碍,50岁以后发病的女性预后相对较差。类风湿关节炎的死亡率与关节炎的严重程度有一定关系,RA患者的平均寿命比正常对照组为短,男性寿命缩短7年,女性缩短3年。美国1955年报道,经9.6年观察RA死亡率为每年 24.4/1000人,直接死于类风湿血管炎、肺淀粉样变者为5%,死于其他原因者比一般人群为高(如感染4%比1%,肾病7.8%比1%,呼吸道疾病7.2%比3.9%)。此外,RA患者发生淋巴瘤的比例较一般人群高2~3倍,芬兰、英国报道相对危险度为23。RA患者易有肾功能受损,这可能与慢性肾盂肾炎、淀粉样变和非类固醇抗炎药的应用有关。
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四、 类风湿关节炎的危险因素
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      1.遗传因素  G, A( S- P( m

8 ^5 N/ d- ]7 r" F% m& u      类风湿关节炎有家族倾向,同卵双生皆患病为21%-32%,而双卵双生子为9%,说明这一疾病受遗传因素的影响。免疫遗传学及免疫流行病学的研究发现,类风湿关节炎与II类组织相容抗原HLA-DR4相关连。70%的欧美白种人患者 HLA-DR4阳性,而正常人群为25-30%。拉丁美洲RA患者的HLA-DR4的阳性率为77%,而对照组为 38% 。中国汉族人RA患者HLA-DR4阳性率为43%一54%,而正常人为14%一25%。日本人HLA-DR4在RA 中的阳性率 为 71.4%,而对 照组 为41.8%。非洲黑人和美国黑人中正常人的DR4阳性率分别为6.9%和 13.9%,而RA患者的阳性率为45.1%。印度人主要与DR1相关,以色列的犹太人与DR1和DR3都相关,北美Pima印第安人与HLA-B40相关,并且RA患者中HLA-DRw8显著下降。这些资料都显示类风湿关节炎与 HLA有明显的相关性。DNA水平的研究发现DR4并非具有单一特异性,而有不同亚型的多态性。大多数 DR特异性的多形性HLA位点被命名为DRB1,并给予其不同等位基因型新的命名。通过DNA分析可以看出,所有与类风湿关节炎相关连的等位基因都分享一共同的或相似的氨基酸序列,位于第3高可变区。而其他DR4亚型或与类风湿关节炎无关连的其他DRB1等位基因则无此共享序列。此观察被称为“共享表位假说(shared epitope hypothesis) ",分享的序列被称为“类风湿关节炎易感序列”或“类风湿关节炎表位(rheumatoid arthritis epitope) "。应用多聚酶链式反应和氨基酸序列特异性的少核昔糖探针方法可以检测这一基因,但是对于RA的诊断特异性差。目前尚不知道是否所有类风湿关节炎皆与DRB1序列有关,如果答案是肯定的,这一检查则可用于排除诊断。- _6 Z/ C8 h* k1 g% n& p

& C% |2 e1 i- K, r      2.环境与感染) h/ [/ x' V3 R- r

1 x/ _- b$ ]2 v$ j$ P8 i  W3 g% L6 y      长期以来人们普遍认为类风湿关节炎是由未知的细菌或病毒启动,对具有敏感性的某些遗传背景的人刺激,产生免疫反应后发生。有些研究者从类风湿关节中分离出了微生物,如1985年White报告在12.5%的早期滑膜炎病人中有微小病毒感染,Simpson从患者滑液中也分离出了微小病毒。Reid等报告 17例感染病毒者合并有关节病变。此外,分枝杆菌、逆转录病毒和EB病毒等也可能与类风湿关节炎有关。但是,目前仍缺乏有力的证据来支持感染在类风湿关节炎中的作用。  s( ?6 f8 T* d; z" \# Z/ q
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    3.其他影响因素; ~( r' L" E( N5 u
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      类风湿关节炎是一异质性疾病,可能由多基因决定,也可能与生物或环境及其他影响因素相关。) t2 z9 ~. l" R5 q  b0 e

$ V# i$ b! d2 h$ K$ Q$ i5 r) z      (1)教育水平:流行病学研究发现接受高等教育对类风湿关节炎的预后有益。因为RA是一慢性病,通过“自我教育”和“自我帮助”,患者本人在决定预后方面发挥了重要的作用。关注服药细节、规律适当的锻炼及安全的工作习惯都可能对预后产生好的影响。先前的研究随访了75例受教育程度较低的RA患者,发现在9年中其死亡率和致残率明显升高。对2000例RA患者的随访研究显示:在职业和收入相似的情况下,男性的受教育程度显著影响残疾指数;而女性未见此种规律。新西兰的一项研究发现:患有RA的年轻女性中,具有中低水平教育程度者与高水平教育程度者比较,其关节侵蚀的出现早、功能积分差,并且在病程相同的情况下,前者的临床表现更为严重。, e2 e, F# X7 W7 V

- l8 _4 J1 V0 X! k8 x  j6 |      (2)生活方式:尽管吸烟和饮酒被视为社会健康问题,但是荷兰曾有一项回顾性研究报道吸烟可以降低患RA的危险度。为了排除遗传与社会因素的混合影响,近来在国际范围内开展了配对的双胞胎不一致性研究,结果显示吸烟增加类风湿关节炎的危险性。
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3 m. n# H& f; X' W; U3 Z/ |5 T      (3)性激素:类风湿关节炎与宿主免疫系统的自我损伤有关,女性发病率高。雌激素对免疫系统有刺激作用,如抑制 T抑制细胞功能,促进T辅助细胞成熟;雌激素受体存在于类风湿滑膜中的巨噬细胞样滑膜细胞和记忆性 T细胞表面;增高的雌激素水平与类风湿关节症状的严重性相关。以上因素均不能明确解释为什么女性RA的发病率高。Schmidt等对51例男性和50例女性的研究发现性别影响疾病的一些特点:①男女发病年龄和血清阳性率是相等的;②关节的侵蚀在男性出现早;③类风湿肺见于27%男性,10倍于女性;④干燥综合征常见于女性,占14%;⑤携带两种疾病相关等位基因的男性为49% ,而女性仅有29% 。这些资料与男性RA外显率低的假说相符。
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( h0 d6 R. {% l' O- m* s. |      (4)女性和类风湿关节炎:相关因素包括:①初潮年龄:双胞胎不一致性研究显示患有RA的女性初潮轻度延迟。②妊娠:自1938年Hench等报告以来,有多项研究证实 RA女性在怀孕期间病情缓解,特别是最初的3个月,但产后疾病可复发或加重。妊娠或未生育是否影响RA的患病率,最新的研究资料总结如下:a.曾经妊娠的女性患RA的危险性是下降的,并且越早怀孕,危险性越低。说明不生孩子是RA患病的危险因子,而妊娠过程对RA具有保护作用。b.针对妊娠和分娩后一段时间的研究显示:怀孕期间RA的发作下降,分娩后的头3个月及其更长时间表现有RA症状的危险性增加。c.后来发生 RA的女性与未患病者比较,其自然流产和死胎等妊娠合并症无显著差异。d.母子HLA抗原不同与妊娠期间RA的缓解相关。在怀孕期间RA得到缓解或改善的患者中,母亲和胎儿HLA-DRB1, DQA和DQB不一致达76% 。因为母儿HLA的不匹配可能阻断了抗II类主要组织相容性复合体抗原的抗体,从而抑制了诱导滑膜炎必需的T细胞克隆的活化。③哺乳:第一胎产后哺乳和RA的发展可能有一定的相关性,升高的泌乳素水平可能在其中起作用,但缺乏可靠的证明。近来的研究结果不支持此结论。④口服避孕药的使用:虽然来自欧洲和北美的资料显示,RA与口服避孕药间的相关性是矛盾的,但是研究发现口服避孕药与RA的严重性有一定相关。RA发病前服用避孕药者疾病的严重程度低于未服药者,并且长期服药者较服药短于5年者患严重RA的危险性下降。⑤雌激素替代治疗:绝经后应用雌激素替代治疗对 RA的发生无影响,但可以对RA的过程产生保护作用,与口服避孕药相似。⑥性激素与免疫反应:有学者提出假说,生育和服用避孕药能诱导关节炎保护性T细胞克隆,或对关节炎症发挥抑制作用。此外,雌激素和泌乳素很可能具有免疫抑制作用。这方面需要神经内分泌的进一步研究来澄清。另一假说认为雄激素是RA发病的诱发因子,源于临床上观察到的RA患者无论男性还是女性,他们体内的雄激素水平较对照组低。此假说也有待证实。
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  r* d( m* p+ H' w4 j' H                                                               ( 尤 欣 )  7 m: Q6 G3 z+ Z  s$ }

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 楼主| 发表于 2008-12-16 15:34:59 | 显示全部楼层

2-3-第三节 脊柱关节病的流行病学

脊柱关节病(Spondyloarthropathies, SpA)是一组以肌腱附着点炎(enthesitis)为病理特征、与HLA-B27相关的疾病,它包括强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis, AS)、反应性关节炎(reactive arthritis, ReA)(包括赖特综合征)、银屑病关节炎(psoriatic arthritis, PsA)、炎性肠病(inflammatory bowel disease, IBD)相关的脊柱关节病以及分类未定的脊柱关节病(undif-ferentiated spondyloarthropathy, USpA ),还有部分学者认为Whipple病和贝赫切特病(Behcet's disease)也属于脊柱关节病的范畴。其中,AS是SpA的原型,是一种最常见、最典型的脊柱关节病。   
2 ^7 e& u( h8 k2 B, X& g8 k4 C9 y8 }8 a& p# H# {
      AS是一种古老的疾病,早在古埃及即有关于本病的描述。1691年有了关于AS的正式病历记录,但它一直被认为是类风湿关节炎(RA)的变异而称之为“类风湿关节炎,中枢型”或“类风湿脊柱炎”。直到1973年,人们发现了AS与HLA-B27相关,之后随着对AS认识的不断加深,使得AS从RA中分离出来,成为SpA.的范畴。, ^7 J( Q9 R) n  E( L( l% f

& n. x( k' p, l! x      AS最早通用的诊断标准是1961年罗马会议提出的“罗马标准”,该标准包括临床标准和放射学标准两部分。如患者存在双侧骶髂关节炎及 5项临床标准之一,或具备4条以上的临床标准,即可诊断为AS。罗马标准的特点是不一定需要影像学证据,且未对骶髂关节炎的X线表现进行分级。1966年纽约会议对罗马标准进行了修订,称为纽约标准。该标准在诊断AS时要求有明确的骶髂关节炎,并对 X线骶髂关节炎的特征作了描述以及严重程度的分级,故其诊断的特异性和敏感性都有所提高。此后还不断地有针对上述标准的修订版本和新的诊断标准出现。
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% U5 O$ s; h3 n2 q一、患病率' d/ k, J$ N$ K9 Y: g
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      SpA的患病率各国报道不一,它作为一组疾病在人群中的总患病率最高为1.9%。在北欧国家的发病率最高,而撒哈拉沙漠以南的非洲则最低。就AS而言,白种人AS的患病率约为0.1% ~0.9%,中国东北地区的患病率为0.3% ,中国台湾为0.2%~0.4%,大陆西北地区和日本仅为0.01%. SpA的患病率(prevalence)和HLA-B27的阳性率成正比,而USpA和HLA-B27的相关性不如AS和它的相关性强。以AS为例,白人和部分美国土著人的HLA-B27阳性率和AS的患病率比非洲裔美国人、亚洲人以及其他非白色人种要高。据统计,北美洲白种人HLA-B27阳性率为7%,AS的患病率为0.2%;欧洲 HLA-B27阳性率在7%~20%之间,AS的患病率较前者更高。例如,德国柏林总人口347万,HLA- B 27的阳性率为9.3%,AS的患病率为0.86%。而非洲裔美国人HLA-1327阳性率只有 1%一2%,AS很少见。除外HLA- B 27的分布有区域和地域的差别,在整个人群中,具有与AS相关的HLA- B 27亚型的HLA- B 27阳性者发生AS的可能性约为1%-2%,如果他们的一级亲属有AS的病史则可能性增至15%一20 。在挪威北部AS在HLA-B27阳性人群中的患病率为高达6.7%。北美洲英属哥伦比亚的海地土著人HLA-B27阳性率高达50% ,其AS的患病率也较高。0 N6 a' `- H* l, K

- U, F4 ]1 [8 Z! i- ]3 U      从流行病学的角度看,某些慢性风湿性疾病的患病率并不是一成不变的,如近年来风湿热的患病率减低、病情减轻就是明显的例子,但根据2项大规模的流行病学调查资料发现,AS的发病率相对比较恒定。其中一项是美国明尼苏达州的罗切斯特的调查,显示自1935-1989年54年间,当地居民AS的发病率(incidence)无明显变化,为7.3/10万人每年。另一项调查是芬兰于 1980年、1985年和 1990年分别对100,000名≥16岁的当地居民进行了AS发病率的研究,结果显示这三年中AS的发病率是相似的,其中需要进行治疗的AS的发病率为6.9/10万人。3 k0 v* _0 Q  ?8 {! [5 O

5 T1 c  s9 W% u7 l% \二、与年龄、性别的关系+ m- p. Q% L/ c( [

3 g) I) g8 q  s6 U8 r$ f( ?( _2 s      1.年龄
' A7 W" ^; m- e* i0 n+ b; Q2 t8 A6 U2 A* P: Q$ `3 ^! r
      AS的发病年龄从10岁到40岁不等,大约10% --20%AS患者在16岁以前发病,而在50岁以后发病则很少见,如有发病,病情亦相对较轻。一项关于3000例德国AS患者的调查表明,首次出现脊柱症状的年龄分布为:4%小于15岁,90%在15-40岁之间,其余的6%大于40岁。另一项德国风湿病数据库(n=8776)资料表明,AS发病年龄平均为28.3岁。幼年起病与成人起病不同,外周关节受累更多见。一项根据病人症状出现时的年龄进行的队列研究发现:①年龄越轻的患者首发症状以髋部受累越多见;②幼年起病的AS全髋置换的发生率高(幼年AS为18%,而成年人为8%,P<0.001)。
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     2.性别- r. N- s. _, N* q5 |5 |. Z

! ?* g# {7 ?* S1 W% F4 a      一般男性 AS的患病率要高一些,而女性发病相对少见。其中男性患者的比率根据地域又有不同,从 65%一80%不等(如德国风湿病数据库表明为68.9 %, n = 8776;法国为78.3%,n=473), AS患者总的男女比例约为 3:1,而USpA发病的男女比例则大致相反。性别不同,疾病的临床表现也不同。男性患者脊柱和骨盆最常受累,胸壁、髋部、肩部和足也可受累。相反,女性患者发病年龄相对较晚,脊柱病变相对较轻,而膝、腕、踝、髋和骨盆更常受累。
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三、致病因素
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       AS是一种慢性炎性疾病,累及骼骼关节、中轴骨,有时也可累及外周关节以及关节外器官,如眼、皮肤以及心血管系统。AS的病因尚不清楚,一般认为是基因和外界因素共同作用的结果。
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       1.HLA-B27( c. x/ C* ?: E9 a  p" i

* M, c7 ?% L! T% K8 P" \      AS和MCH-I型基因中的HLA-B27具有显著的相关性(表2一2),但HLA-27阳性并不能预测病情的严重性。HLA-B27共有26对不同的等位基因编码24种不同的亚型,从HLA-B * 2701到 B * 2725(因为其中 B * 2722与 B* 2706具有相同的序列,故 B * 2722已经于2002年4月从WHO的正式等位基因库中删除)。在大多数国家,HLA-B27亚型在HLA-B27阳性脊柱关节病患者与HLA-B27阳性正常人群中的分布相同。HLA-B27中有好几种基因型和AS相关,其中HLA-B * 2705与AS的相关性最强,此外 HLA-B* 2702, * 2703,* 2704和 *2707也有较强的相关性。HLA-B* 2705不但是最常见也是分布最广的亚型,在全人类都可见到,被认为是HLA-B27其他亚型的“祖先”,与强直性脊柱炎有高度的相关性,其他亚型更倾向于种族特异性。HLA-B * 2702在白种人中大约占所有亚型的 10%; HLA-B* 2703仅在西非可见;HLA-B * 2704出现在东亚地区,特别是中国和日本;HLA-B * 2706在东南亚(尤其在印度尼西亚是最多见的亚型)常见;HLA-B * 2707主要分布在南亚和中东;HLA-B * 2708在西欧;HLA-B * 2709在意大利撒丁岛上的居民多见。AS在HLA-B27阳性的一级亲属中更常见,大约10%-20%有AS的临床症状和体征。因此,阳性家族史是患AS的高危因素。
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2007-7-12 09:52
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      有报道HLA-B * 2706和HLA-B * 2709与脊柱关节病的发病无关。例如,印度尼西亚土著人多为B * 2706亚型,萨丁尼亚人以B * 2709亚型多见,但他们中患脊柱关节病的极少。HLA-B * 2703与疾病相关性也小。由于其他亚型(HLA-B * 2701, HLA-B * 2710-25)非常少见,流行病学调查意义不大。
  l) v  q& e# R
8 m  i; G: V2 C+ ^* a, s" u. a       HLA-B * 2705的抗原结合部位和肺炎克雷白杆菌(Klebsiella pneumoniae)的固氮酶(ni-trogenase)之间具有共享氨基酸序列,这一点支持分子模拟学说。根据这一学说,在基因易感宿主中,包括肠道细菌在内的环境刺激因素可能与SpA的发病相关。在细菌存在的情况下,HLA-B27转基因鼠可发展成与SpA类似的疾病,具有骶髂关节炎、肌腱附着点炎、关节炎、皮肤及指甲受损、眼病以及胃肠道病变。
6 ~7 o5 U8 U* J3 m  F. P: N. f1 X$ o4 y+ B
      尽管有些学者认为HLA-B27临床意义不大,但大多数学者认为在脊柱关节病,尤其当AS诊断不确定时,HLA-B27有很大的参考价值,因为HLA-B27阳性是患脊柱关节病的高危因素。HLA-B27阴性的AS患者的临床表现与阳性患者相比,其发病年龄更晚、前葡萄膜炎少见,且很少见到家族聚集性。/ b$ y! V4 k7 O

$ Z+ U- k+ V; u& b+ ^3 ]9 `' B8 m. t      2.其他HLA因素4 C7 I. u' ]  ^8 R3 Q/ Z+ O

( b: `! G. p. Y+ F- v" A* S      HLA-B27只提供强直性脊柱炎遗传风险的16%一50% ,可能还存在其他因素如其他HLA基因。与 AS相关的其他基因包括在HLA-B27阳性和阴性个体均可见到的HLA-B60和仅见于HLA-B27阳性个体的HLA-B39等。认为HLA-B60增加强直性脊柱炎的风险可达3倍,并与HLA-B27无关。最近的一项研究还发现在7个HLA-B27阴性的SpA家族中,HLA-B35与脊柱关节病有关。西班牙学者对西非国家多哥的9065位居民进行了调查,有8人确诊为AS,经过对 HLA的PCR分析发现,当地的AS主要与HLA-B * 1403具有很强的相关性,而并非HLA-B27。墨西哥学者发现HLA-DR1和HLA-B15是独立于 HLA-B27以外的与AS相关的因素。近来还有认为定位16g12染色体的NOD2基因与AS的发病以及临床有一定的相关性,但结果仍待进一步证实。虽然在非洲HLA-B27阳性率和AS的发病很低,但有文献报道HIV感染增加了反应性关节炎、银屑病关节炎和未分化脊柱关节病的患病率。
5 e1 z; e' \3 k/ M' Q# w. [* w6 u# x5 K  C& C- h
      3.炎症细胞和细胞因子0 |  X6 Z; r* v7 }, [
% L* m( J. A( }/ z
      SpA的基本病理是伴有慢性炎症的肌腱附着点炎,包括 CD4+,CD8+淋巴细胞和巨噬细胞。细胞因子,尤其是肿瘤坏死因子一α (TNF-α),IL-10、转化生长因子-β (TGF-β ),在引起肌膛附着点炎部位的纤维化以及骨化的炎症过程中起重要作用。美国学者还发现趋化因子家族的CXCR4 (C-X-C-chemokine receptor type 4)/SDF-1(strornal cell-derived factor 1)与AS的发病有一定的关系。
' K7 A( m# C7 n1 r* z& r# I. ^! Z: @. w' H  c
      4.感染因素
, l5 M3 y% E1 R% {7 x/ l/ }3 E  `5 V, |) V0 s# i* Q* l
      临床研究发现AS的发病与肠道感染有一定的关系,其中研究较多的是肺炎克雷白杆菌。新近一项研究表明,对AS患者和健康对照人群进行大便培养发现二者的肠道菌群无显著的总体差异,但AS患者肠道菌群种具有还原硫酸盐的细菌数量增高,其在AS发病机制中可能起一定的作用。
* r- f1 R6 y  A8 V! G% M7 I+ N. c% T0 s; r
四、病程和预后; m. C% |- y* m2 j

+ C" r+ F  W5 ^. |1 @" M  b, }; w1 h# _    与类风湿关节炎等疾病相比,包括AS在内的SpA预后相对要好,多数AS的功能丧失发生在疾病的第一个10年。许多患者的症状轻微,少数患者也可是慢性进行性进展至脊柱融合而导致功能丧失,通常伴有胸椎后突或外周关节的侵蚀性病变,尤其是髋关节和肩关节。脊柱融合的患者容易出现椎体的骨折并导致神经系统的病变。病情严重、病程持久的AS患者很少出现关节外表现,如心血管受累,包括心脏传导系统病变、主动脉瓣反流及肺间质纤维化,神经系统后遗症(如马尾综合征)或者淀粉样变。但是,病情严重、持久的患者相对于普通人群的死亡率增高。
; V' N+ L) `9 }* W  x
: |+ D. G' a" T3 ^4 f5 S8 j% ]% q                                                                                                    (李军 马骥良 艾脉兴), @& f. E+ X0 o3 a! c- C) s8 L& g
( R; K  Y( r, w! t$ i
参考文献4 V' x( S  w- ~. y# X& |
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 楼主| 发表于 2008-12-16 15:35:39 | 显示全部楼层

2-4-第四节 骨关节炎的流行病学

骨关节炎(Osteoarthritis, OA)在中国和全世界都是最常见的关节病变。在北京60岁以上的人群中,用放射学方法分析膝关节和手关节,出现OA的改变分别为34.1%和46.0%;若从临床症状诊断OA,膝关节和手关节分别有11.1%和4.7%出现病理学改变。中国人患髋关节的OA却很少出现放射学和临床的改变。西方国家 OA的患病率也很高。在美国30岁以上的人群中,膝关节有OA临床症状的大约是6%,髋关节大约是3%。   
4 c; j4 A6 V( h  H+ g1 p
. w. H! m7 t$ m& O      由于其患病率高,经常导致大关节(例如膝关节和髋关节)功能障碍,因此 OA比任何其他疾病更容易影响行走和上下楼梯。在发达国家,OA是全髋关节和全膝关节置换最常见原因。因为OA的患病率随年龄而增加,所以,随着世界人口的老龄化,它造成的社会负担可能会越来越重。+ h" ~+ h4 j" s# C$ ?4 a! [
* F5 U$ _8 P5 }5 w# G
一、骨关节炎定义   
+ `; e1 W7 b$ J8 z; Q4 ^/ y: @$ i  g7 z1 y  @3 e2 q6 S
      骨关节炎是指以关节过度使用后的关节疼痛和关节内多种结构功能退化(包括关节透明软骨丢失)为特征的一组重叠疾病。软骨丢失范围广泛时,放射学检查可见关节间隙变窄,还会出现软骨下骨的骨质象牙化或过度硬化、骨赘形成,偶尔还会出现软骨下骨的囊性变。很多有病理和影像学改变的病人并没有临床症状。    : ^2 I  c+ b0 V8 U" B

5 F5 @4 n+ g/ _# A; \5 S      OA可以根据临床症状或病理来确定。目前使用最广泛的流行病学判断标准是建立在影像学基础上的Kellgren和Lawrence标准(表2一3).
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  o$ P2 J  N8 e. K+ W" f, E3 X3 j: E( m  U: Z0 E/ @. d* M6 C
     在大多数研究中,患者病变在2级或2级以上就被诊断为OA。一些研究者要求至少有关节间隙狭窄才给予诊断,而临床研究也选择有症状的患者作为研究对象。   
6 ?  t1 b$ u3 x( G6 f( v
6 \. Z! B/ I; h+ `" E; x      根据各种不同诊断标准确定的患病人群也是不尽相同的(图2一2)。有膝关节疼痛的患者不一定有影像学改变,而有影像学改变的很多患者没有临床症状,因此临床上期待一种结合临床症状和病理改变的确定标准。然而,OA的疼痛原因至今尚不清楚。另一方面,使用临床症状标准或影像学标准对OA危险因素进行研究,得出的结果几乎一样,这说明它的危险因素不太受诊断标准的影响。
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$ ~' ~1 H5 C' p% ?! q    2-5.jpg   N3 D' ]4 K! s- t8 L
二、危险因素  ; d# _& |; v  B( N: s) Y5 H, u9 k  A$ Q

3 F0 N, i+ i3 @( F      骨关节炎的致病因素很多,每一种危险因素对关节的影响可能有所不同。不过,OA通常是系统因素和局部因素相互作用的结果(图2一3)。因此,一个人也许有遗传易感性,但只有在出现生物医学刺激时才会发病。下文将具体讨论这些危险因素和OA的关系。$ P# C- \* {7 F$ p: N$ j8 L

& x, r, n7 ^$ T; O1 y8 d(一)系统因素和骨关节炎    / h, |" c$ z: X, ?7 }

. h% N; n% U7 R) X9 [# _: }       1.年龄和性别    - _: y8 z  m) R# X. P- V

. y0 f% u2 ]! r2 ]2 B+ p       所有关节骨关节炎的患病率和发病率都随年龄而增加(图2一4),在80岁左右停止上升或呈下降趋势,男性和女性都具有此特点。总的来说,OA在40岁以下少见,60岁以上很常见。  2 g; n$ t  \# ~

3 J) ~! R7 d" A7 _       OA的患病率和发病率随年龄增加而上升,可能是年龄增长造成人体老化伴随一些生物学改变的结果。这包括软骨对刺激修复的生长因子反应性下降;关节周围的韧带变得松弛,致使老年人的关节相对不稳定,因此更容易受损;关节的减震功能或保护功能随着年龄老化而减弱,包括肌肉力量逐渐变小以及周围神经反应速度变慢;而且随着关节老化,来自非钙化软骨的脱钙组织自我复制并移到关节表面,随后未钙化软骨的边缘变薄,使得基底软骨层承受的剪切力增大,软骨更易受损。   + c: d" `# z; Q, R0 \" r
) \, P$ c- X8 m- O1 K' |& K; O4 B, V
      值得注意的是,50岁以前男性的OA患病率和发病率都高于女性,但是50岁以后情况则相反;而且,这种性别的差异会随着年龄变大而增加。有学者认为这种与性别和年龄相关的患病模式与女性在50岁以后缺乏雌激素有关。  `# y5 i9 E. e5 ~  D

) N( m( T" X- S$ i  @6 z( s 2-6.jpg ! y8 b$ y' s4 s0 e0 j
      2.种族特征   
. @& Q$ P: G; r1 s- A( V. ~
) F- ?$ i" h6 G- L  J: M( \$ q5 H8 e       在美国黑人和白人中,就种族差异对OA流行病学的影响,进行了很详细的研究,然而结果却不一致。一些研究报道美国黑人妇女膝关节OA患病率比白人妇女高,但男性则无此差异。另外一些研究表明,膝关节OA的患病率在美国黑人和白人之间没有明显差异。另一方面,美国健康和营养分析调查 I (National Health and Nutritional Examination Survey I)没有提到美国白人和黑人的髋关节OA患病率,但是北卡罗莱纳州农村的美国黑人患髋关节 OA的患病率比白人高35% 。研究还指出,患有膝或髋关节 OA的美国黑人与白人相比,放射学表现更为严重,更容易出现双侧病变和活动受限。
3 ^+ B* r5 `& R' V/ J! W# g  N0 `' j' d9 u
       中国和其他亚洲国家的这种研究较少,但是已有的研究证据表明,黄种人OA的患病率可能和白种人大不相同。多项调查显示,香港的中国人、日本的老年人、夏威夷及旧金山的日本人和中国人中,髋关节OA的患病率非常低。尽管最初认为这种患病率的种族差异可能是因为亚洲人种缺乏发育性髋关节异常,但在香港的中国人中发育性髋关节异常的患病率与白种人相似。   
9 T2 \% q( O$ q) W; o* Y  a# \
$ c4 G8 b) X6 N! d; `/ l! q       在北京进行的一项大样本人群调查中,研究者从市中心的四个城区随机选择了2500名年龄60岁及60岁以上的男性和女性,该研究采用了和美国相同的调查手段和检查方案。研究结果表明,北京老龄妇女用放射学方法诊断的膝关节OA和临床诊断的膝关节 OA患病率,分别比美国同龄白种女性高出45%(95%CI:1.31一1.60)和 43%(95% CI: 1.16一1.75)。北京男性的膝关节OA患病率与美国同龄白种男性相似。然而,北京人群的髋关节OA患病率比美国白人低80%-90%。1506名接受了髋关节 X线检查和临床检查的调查对象中,没有一例男性发现有临床症状的髋部OA,女性中仅有一例。北京老年人的手关节OA也较美国少见。北京男性中用放射学方法和临床症状诊断的手关节OA年龄标化患病率大约分别是Framingham地区白人的2/3和1/3。类似的差异也存在于女性中。此外,这种差异在手的不同关节群也有所不同。北京人群中,远端指间关节、近端指间关节和拇指关节底部OA的患病率都远远低于Framingham地区白种人。然而,北京男性临床诊断的掌指关节OA和女性放射学诊断的掌指关节OA患病率都和美国Framingham的白人相似。   
# Z% c0 w0 X6 p% Z
# e+ {! `% ]* }" j; \; D) M1 P% P      3.遗传易感性  8 i! J3 Y* X' }/ s1 t  H

& ^' n9 O: p/ Z, U, C      很多OA患者表现为多关节病变,被称为周身型OA,可累及手的远端指间关节、近端指间关节、第一腕掌关节、颈、下腰背和膝。周身型在老年妇女中更多见。多关节同时出现OA几率最高的是手的不同关节(例如远端指间关节和腕掌关节),其次是手和膝关节,再次是手和髋关节。而且,患有手OA者其膝或髋关节OA发生及进展的危险性更高,是需要提前预防的人群。    / Q1 s7 {; ]" z4 i0 b( m. A

( [, `, O* K3 t. a      一些研究表明,OA在普通人群中有遗传性。对双胞胎和亲属的研究估计,OA发病的遗传成分在 50%一65%之间,对手和髋关节OA的形成影响大于膝关节。一些潜在的基因异常可能增加患OA的易感性,包括骨或软骨代谢异常和/或包括软骨内分子(例如胶原)在内的结构缺陷。目前探讨的一些相关基因包括编码II型胶原的基因,编码软骨合成和/或分解酶的基因以及调节以上基因及其他基因的转录基因。将来还会有越来越多的OA的易感基因被发现。   
; O; k( H3 {! Z1 O
! Q( P! s2 N; M, Y      4.性激素    5 I. k+ c# R$ X* r, b
( |6 T3 ]' i7 c  r
      长久以来,性激素被认为是导致 OA系统易感性中的一个可能因素。20世纪20年代,Celci等人已经观察到25%以上的“退行性关节炎”症状通常出现在绝经后的头两年。其他研究也发现,Heberden's结节在女性比男性多见,尤其是50岁以后。大量的调查显示,大约从40-50岁(女性的绝经期)开始,手、髋和膝的OA患病率的性别差异随着年龄增长而增加。此外,具有同样程度的膝OA放射学改变者,老年女性更易有关节症状方面的主诉,且髋OA进展比男性更快。所有这些都提示雌激素缺乏可能促进OA的发展。      ^' F9 t5 O4 V1 X) J. V

' [, r* e+ S  L! g6 X- R% E4 T      许多学者对绝经后雌激素替代治疗和发生膝、髋OA危险性之间的关系进行了研究,但结果并不一致。多数结果表明,绝经后雌激素替代治疗和膝或髋OA的患病率下降有关。一项基于4个人群组患病率的荟萃分析报道使用雌激素替代治疗的女性与没有接受该治疗的女性相比,膝或髋OA的患病率下降25%(p<0.05)。    . r  I; q  v# o0 \" R) Y
  E! U2 z# @% e. ]# S5 \
      两个队列研究报道,雌激素替代疗法对膝OA的发病率降低具有中等影响;同时,长期或近期雌激素治疗的人群中,OA患病率低于短期或停止治疗的人群。但是,病例对照研究的结果却并未显示绝经后的雌激素替代治疗对有症状的髋和膝关节OA有任何作用。一些研究认为,与使用雌激素相关的因素会对研究结果产生影响。例如,与非使用者相比,雌激素的使用者普遍更瘦,更积极活动,更有健康意识。   ) |2 N, {! e+ p+ t: |0 r3 r

; |+ h& w! q9 h      最近,在一组伴有心脏病的绝经后老年妇女中进行的关于心脏和雌激素/孕激素替代疗法的一项临床随机试验中,研究者观察到服用雌激素/孕激素替代疗法的妇女其膝关节疼痛以及由此产生的膝关节功能丧失与安慰剂组相比并无明显差异。   
; `' n4 V& r5 u5 x8 q: _4 d8 f3 c' i- |; |& s0 l
      至少有两项流行病学研究检验了绝经后妇女的内源性性激素和OA的关系。其中一项研究发现,由Heberden's结节确定的手关节OA的女性性激素结合球蛋白水平下降,可能提示体循环中游离的雌激素和雄激素水平较高,但雌二醇和睾酮浓度与无手关节OA女性相比无显著差异。另一项抽样试验的结果也提示,患有轻、中、重度手关节OA的老年白人女性血清中雌酮、睾酮和雄烯二酮的浓度相似。至于血清性激素浓度与膝和髋关节OA之间的关系,迄今为止还没有可据资料。   
* w% V! q6 Z1 X3 ]$ m* D
+ C4 s" e0 R( r. k# c8 d" L       有人提出一些生物学机制来解释雌激素与骨关节的相关性。细胞因子和生长因子对软骨代谢有潜在的影响,雌激素可能通过它们而影响OA的发病。雌激素还可以通过影响骨代谢来影响OA的发病,例如,高雌激素水平引起的高骨密度,可能导致关节负重时对软骨机械压力增加;另一方面,雌激素降低了绝经后妇女的骨更新,后者能减缓软骨下骨的重建从而稳定OA.   
  Q% h9 _/ G" q& U8 h9 ?/ E
: Y, b% z# x3 o& q& m9 K( U       总之,目前关于OA和性激素水平关系的流行病学证据并不一致,结果经常很难解释,阐明绝经期后激素替代疗法对OA的效果需要随机试验。性激素在女性OA中的作用有待于进一步的流行病学、临床和生物化学方面的研究。   : P7 W- R$ L/ {: I) K( Y4 i
- ^) C( S. {3 f; N
  5.骨密度   
) D% [2 [- _! m( p5 [1 b) g; I7 A, H
       许多流行病学研究表明,OA和骨质疏松之间存在反向联系,而骨密度高的人患髋、手和膝关节OA的比率通常也增高。例如,在骨质疏松性骨折的研究中,用放射学方法诊断髋OA并伴有骨赘形成的女性,骨密度比无OA的女性高8%一12%(p<0.001),患有膝OA的女性也表现出相对高的骨密度。一项对绝经前和围绝经期女性的纵向研究中,在随访的3年里,与无影像学OA改变的受试者相比,膝OA患者更不容易丢失骨质,其骨质更新的标记——骨钙素的水平也更低,在手关节炎患者中也发现类似现象。
3 s. D% {* k- S6 n9 W/ s  ' Y1 L( p8 D8 c4 Q
      检验骨密度和发生/发展至OA的危险性关系的流行病研究并不少见。Framingham的调查结果显示,骨矿物质密度高会增加膝OA的发病率,但可以阻止病情进展,该发现被一项在英国Chingford地区白人女性中进行的队列研究所证实。这两个研究都说明骨密度可能对OA的发生和发展产生不同的影响,亦即确诊患有OA的患者骨丢失可能会加速病情进展。   
0 G) E( e  u: i; }6 d% }( {. w( _9 [# x% H
      骨密度与OA发病的联系机制尚不是很清楚。OA的特征是软骨下骨小梁增厚和骨硬化,这种增厚可能是骨小梁的微小骨折导致的。骨密度和 OA相关性的另一种解释是继发于OA的局部骨重建,OA是否进展或静止取决于骨对这种重建的反应能力。其他研究证明,系统性高骨密度可能与局部骨质增厚和软骨下骨板连接有关,因此,高骨密度可能会促进OA的发病。   
3 j/ ^# S! D5 `$ z8 ^
8 }% {1 ?' [7 E$ J/ O3 h3 r8 Q, N  W      另一方面,进行性OA经常在放射学上表现为骨质磨损。虽然这是一个局部的骨改变,但它提示OA的病情发展是以活动关节旁的骨质更新为标记的。对膝和手OA患者的纵向调查发现,病情进展者骨更新率高,亦即关节附近骨扫描阳性提示OA病情进展更快。这些结果进一步证实,骨密度在 OA的不同阶段有着不同的影响。   # X; v5 E" ^5 G$ A; b, Y

, L+ w# z8 u/ c; g1 |, a      6.营养因素    . j" v+ R) u1 X6 n
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      由于某些营养因素具抗氧化特性并在保持正常骨代谢中起一定的作用,因此也被作为OA的潜在危险因素被研究。有证据表明,长期处于氧化剂中会促进OA的发展;而且,软骨细胞是活性氧的主要来源,后者可以损害软骨胶原蛋白和滑液透明质酸(维持关节液粘性的大分子)。   
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4 E9 X# v7 y1 o6 `1 ^1 w) W       维生素C和E是饮食摄人中最有效的抗氧化剂。实验研究显示,患坏血病的豚鼠在软骨胶原和蛋白多糖合成减少的同时,胰岛素样生长因子(IGF)结合蛋白水平升高,后者可以抑制 IGF- I的合成代谢作用。在行诱导 OA的外科手术的动物实验中,发现维生素C可以延缓OA发病。Framingham研究显示,维生素C摄人最低剂量者患进行性X线表现的膝OA的危险性,是摄人维生素 C中剂量和大剂量者的3倍,而且后者膝关节疼痛的危险性也相对较低[比值比(ORRs Ratio) = 0. 3, 95%可信区间:0.1--0.8],但维生素C的摄人似乎并不影响X线表现的膝关节OA的发病率。此外,目前还没有发现β一胡萝卜素和维生素E与膝关节OA的发病率有什么联系。   
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3 @) a( S7 ]) v9 C$ n9 m$ q       维生素D是正常骨代谢中的一个重要元素。低组织水平的维生素D可能损害骨质对OA的最佳应变能力,使病情更易恶化。维生素D还可能直接影响OA软骨的软骨细胞,使其恢复维生素D受体。Framingham研究显示,血清25-羟维生素D(25-hydroxyvitamin D)水平最低(< 27 ng/ml)和中量(27.0-33.0ng/ml )的人患进行性膝OA的危险性是维生素D水平高者的3倍。维生素 D摄人减少也和OA病情进展有关,但没有发现维生素D与发作性膝OA有类似的联系。另一项队列研究结果表明,高水平维生素D可以降低髋OA的发生与进展。$ J0 `5 {) _" x( C+ g% T

1 w  s" m( K; n(二)局部生物机械因素    " r; [, P% O; k& E9 ?
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      1.体重    0 M; c, R* N7 a2 z# S6 F# R
3 L: ~  J$ T$ S& i( v& O
      无论是用何种诊断方法,也无论病灶在胫股关节还是髌股关节,体重超重的人患膝 (DA的危险性均很高。一些队列研究证实了体重超重或体重指数偏高者是发生影像学膝关节OA的高危人群。此外,同为OA患者,超重者比不超重者病情更易进展。大多数的研究显示,超重的女性比超重的男性更易患膝 OA。即使在正常体重的人群中,患OA的危险性也随体重或体重指数增加而增加。例如,在北京进行的一项流行病学调查中发现,即使在体重指数小于25kg/㎡的老年人中,随着体重指数的增加,膝OA的患病率也增加。   
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      体重减少对OA的发生发展也有影响,也许比既往研究的体重增加更具意义。Framing-ham的研究显示,身高1.65米的女性减少约5公斤的体重,患临床膝OA的危险性可以减少约50% 。这项研究还证实了8年期间体重改变与发生OA之间的密切联系。有关体重减少对膝关节OA患者症状的影响还缺乏资料。一个抑制食欲的随机小试验表明,体重减少与疾病的症状和体征的改善有着密切的联系。体重增加和膝OA的联系比它和膝OA的联系要弱,也有一些研究显示两者之间并无联系。有些研究还发现单侧髋部病变与肥胖没有明确的联系,但双侧病变相反。   
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       肥胖导致膝OA的主要机制可能是增加了膝关节的负荷。膝关节和髋关节超负荷可以导致软骨破裂,韧带和其他支持性结构功能受损。例如,在行走时,体重每超重一磅等于膝关节负荷增加3到6磅。有趣的是,有迹象显示体重可能也是手 OA的危险因素之一,说明肥胖导致OA的作用机制部分是通过代谢因素。    ; U( I% H* G* a( v' L
7 z2 v. J7 i- t" x: L( R9 ~+ o
      2.关节损伤   
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      (1)关节严重损伤:关节严重损伤是OA的最重要危险因素之一。在 20世纪 50年代,Kellgren和同事报道膝OA患者中外伤史非常普遍,在男性约40% ,女性20%. Framingham研究显示,有膝关节外伤史的男性患膝 OA的危险性是无外伤史男性的5到6倍,女性则超过3倍。   
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, T' x1 d. @" ?0 C+ e- I      有两种特殊的膝关节外伤与继发性膝OA关系密切:十字韧带损伤和半月板撕裂。研究表明,半月板全切术后的病人继发膝OA的危险性很高,部分半月板切除术后的病人的危险性也有所增加。而且,前十字韧带破裂合并部分半月板切除的病人比单纯半月板部分切除的病人更容易发展为OA。然而,髋关节的韧带撕裂和外伤性软骨损伤很少见。尽管二者之间的关系还未研究清楚,但是可以肯定关节面骨折、关节脱位和韧带及半月板撕裂在OA的发展中有一定作用。
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8 C6 K; z& J! y. R% o6 e8 M     (2)固定重复地使用关节:研究显示工作和运动中一再重复使用关节会导致关节损伤,从而增加患OA的危险性。例如,Lawrence发现纺织工人的Heberden's结节患病率远远高于正常,而脊椎OA患病率却不比对照组高。其他研究有相应结果,如需用镊子操作的工人远端指尖关节OA发病明显高于用机械操作的工人。   
8 s4 t5 L6 j2 H2 x8 ^5 Z; n& {5 }( h0 D
      研究显示,蹲或弯腰会增加膝关节压力,因此经常跪着和蹲下的工作会造成工作者的OA患病率高于预期值。Framingham研究证明,从事搬运工作并经常保持跪位或蹲位的中年男性与对照组相比,患膝OA的危险性高出两倍多。Coggon等进一步指出,上述的这种危险性在体重超重或同时从事重物举起工作的人群中更高。有趣的是,非职业性的蹲位是亚洲人日常生活中的一种常见姿式,包括中国人在内。北京的研究中,41%的男性和69%的女性报告在25岁时每天下蹲的时间超过一个小时;25岁时每天下蹲的时间延长与放射线诊断或临床诊断的膝OA患病率增高有关,对双侧膝OA的影响大于单侧。   
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0 ~0 {0 W4 o  y& f: s& \( L5 q5 q5 ~) a      关节的重复使用在OA的病因学中可能有一定的作用。例如,农民的髋OA患病率较高。手提钻操作者上肢关节的疾病患病率较高,矿工的膝OA和脊椎OA患病率较高。这是因为职业性的关节使用过度导致重复的关节机械压力过度。    " T) |( Q4 e( ?, L; G& q) H$ d1 v

  X1 H; ^) a4 `1 J: g9 ]  @7 G      对体育运动和OA之间关系的研究结果并不一致,推测可能是没有准确地控制严重损伤这个因素。外伤发生率高和重复扭转负荷的体育运动可能增加继发性膝OA的危险性。没有急性损伤时,中长跑和散步并不会增加继发性OA的患病率;然而,优秀的长跑选手(比如国家级运动员)患继发性膝和髋 OA的危险性较高。与对照组相比,优秀的足球运动员其 OA的患病率也较高,即使是没有严重损伤病史的运动员也如此。   
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" u' a! v) J" Z9 G/ E  ~* u9 E& x) Y      令人惊讶的是,普通水平的体育活动也可能增加OA的危险性。Framingham研究显示,中年人的典型体育活动通常是空闲时散步和园艺劳动。然而在8年的随访中,坚持上述活动的人发展为膝OA(放射学诊断)的危险性是久坐者的3倍。另一项研究发现,体育活动高度频繁的女性,其髋 OA的患病率也较高;然而,别的研究显示,在没有急性损伤时,中度的长跑和慢跑并不会增加继发性 OA的患病率。  
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' Z& t' s; T0 r0 R. O       3.肌无力   
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( \1 g# W8 z& L3 f       OA患者常伴有股四头肌无力,尤其是老年病人,因为年老会引起普遍的肌力减退。此外,关节肿胀可以抑制累及关节的肌肉收缩,而疼痛可以导致肌肉废用性萎缩。但是,某些股四头肌无力的膝 OA患者并没有关节疼痛史,而且有些人的股四头肌并不萎缩,甚至还变大了(因为肥胖)。    7 d6 G/ q* l! F, U! p, |, h& h

1 k9 i. c% b9 z" |, g& }' q2 C: R! x      尽管通常认为肌无力是膝 OA的结果,但研究结果也表明,具有较强的膝伸肌者其患膝OA的发病率较膝伸肌较弱者低。例如,膝伸肌的力量每增加10磅/英尺,相应地,放射学膝OA危险性就减少20% ,临床的膝OA危险性减少29%。即使增加的幅度较少(大约是男性平均量的20% ,女性的25%),也可以使膝OA的危险性减少20%到30%.   
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0 t& s! n! J  g5 E      纵向研究结果表明,股四头肌无力不仅是OA疼痛的结果,它本身也是关节结构损坏的危险因素之一。一些用放射学方法检查没有发现膝关节OA的妇女,30个月后出现了放射学显示OA的变化,她们膝关节伸肌力量比没有OA的妇女低(不考虑膝伸肌是否因为体重或下肢肌群数量校准过)。一个临床试验的结果也表明,阻力练习对膝 OA的活动障碍有一定的疗效。    ; F: V/ X7 V* d) J# W! _* B
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      4.关节的机械环境   ' ~6 N- r! @/ O7 b7 B
* S6 J: Y; |( ]* P1 ?3 S
      膝连线(髋一膝一踝)是负重分配的决定性要素,因此,任何偏离这条连线的活动都会影响膝关节的负荷分配。负重轴用一根从股骨头中央到踝中央的连线来表示,可以分为正常、内翻(连线从中央通过膝关节,并产生力臂,从而增加关节内侧的受力)和外翻(负重连线从侧面通过膝关节,并产生力臂,从而增加关节外侧的受力)。这条轴线的偏移提示外科手术预后不好,而站立时使膝内翻的扭力矩大小与膝OA的严重程度有关,它可预示疾病的自然进展率。   $ w3 h# ^8 @" Y/ @2 E4 J3 E
( E, ^2 s& U/ ^9 m. w% M0 R
      在一项前瞻性的队列研究中,研究者对237例原发性膝OA患者的病情进展进行了长达18个月的随访,发现轴线内翻的患者关节中间室进展为OA的几率增加了4倍(比值比=4.1,95%CI: 2.2--7.6),而轴线外翻的患者关节外侧室进展为 OA的几率增加了5倍。此外,双侧膝轴线偏移超过5°(无论哪个方向)的患者有更显著的功能退化。从而证实膝关节负重连线与膝OA有着明显的联系。   5 l4 \7 f3 U0 v
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      膝关节松弛是膝OA的另一个潜在的危险因素。一项横向研究显示,OA患者的非患病关节内一外松弛多于对照组,提示膝关节的松弛可能出现在发病之前及对 OA的易感性增加。还有一些研究报道,轻度膝OA患者的关节矢状面或前后易松弛,随着病情加重,前一后松弛可能缓解。然而,膝关节松弛可能被疾病本身所改变。因此,上述横向研究的结果不能用来确证这种关系,还需要进行纵向的研究。    ( ^. v% C6 b+ _' D

8 N7 b0 P% {% q7 y. A$ }      完整的本体感觉(位置觉)是保持关节稳定所必需的。本体感受随年龄增加而急剧减退,尤其是活动受限的老年人。一项横向研究显示,与年龄相匹配的对照组相比,无论是患病关节还是非患病关节,OA患者的本体感觉准确,胜更差,提示这种缺陷促进疾病发展。
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      5.先天性和后天性畸形与髋骨关节炎   $ m% ]+ j% W/ J1 P* M. m' Y
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      三种少见的发育异常:先天性脱位、股骨小头骨骺骨软骨病(Legg-Calvé-Perthes disease)和股骨骺脱离(slipped femoral capital epiphysis)常常在晚年突然导致髋OA。尽管证据还不足,但比较轻度的发育异常,包括这些发育性疾病的亚临床变形,也可能导致髋 OA。间接证据有:OA偶然在男性的优势、髋 OA患病率明显的种族差异以及髋OA和传统危险因素(例如肥胖)的微弱关系,均提示其他危险因素的重要性。髋臼发育不良(髋臼变浅)是先天性脱位的一种轻度变形,虽然在男性中可能不会看到,但在女性中却是髋OA的主要原因。轻度结构畸形与髋OA的关系还需要更多的证据。    ) G9 D! I% ]0 e  a4 Y
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      6.骨关节炎症状的危险因素    8 m- ?4 b1 S' C% i
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      导致OA影像学正常而出现临床症状的危险因素还不清楚。由于这些因素可能导致易感人群出现症状,同时有可能用预防措施来干预,所以对它们的研究很重要。通常放射学改变比较严重的OA患者比改变较轻的患者更容易有症状,然而,即使校正了病情程度,患膝OA的女性仍然比男性更易出现症状。Lawrence和Bremner发现在膝 OA患者中,肥胖者比不肥胖者更易出现症状,但该结果却没有被其他的研究所证实。
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三、预防   
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/ @$ y9 |$ e- ~9 H: L" L. D7 w" ~      1.一级预防   
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* J0 l* y7 t2 Z8 r6 u5 k+ @* ?. \      OA病因众多,对疾病易感危险因素的流行病学研究将有助于疾病的预防。一些危险因素(如超重)可以增加发生OA和其他疾病的危险性,不过这些因素能够在大范围内得到纠正;而另一些因素(如跑步)虽然可以增加发生OA的危险性,但它们能够降低患其他疾病的危险性。因此,预防措施会因不同情况而有所变化。   
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+ @; z: P  L" ^3 E      对于膝部(和髋部)OA而言,具有高危因素和需要给予预防措施的患者具有以下一项或多项疾病危险因素,包括年龄超过50岁、女性、手部的OA、家族中的一级亲属患有 OA、既往有膝关节(或髋关节)外伤史或手术史、肥胖、从事需要弯腰和搬运的工作以及在日常生活中做长期的下蹲动作。与其他慢性疾病一样,这些危险因素在 OA中可能起协同或者累加作用,它们的危险性都是逐渐增加的(例如肥胖程度越高,则危险性越大)。那些危险性最高的患者通常具有一个以上的危险因素。    - Y  u0 I* j4 ^- C6 H' p  {0 `) z

! z+ Y" U+ B5 K1 _: {+ ], I      在已知的危险因素中,目前能够干预的因素包括肥胖(针对膝关节和髋关节)、膝关节损伤的发生、需要弯腰和搬运的工作(针对膝关节)以及日常生活中长时间下蹲(针对膝关节)。这些危险因素是一级预防的重点。   
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      最近几年,由于中国人平均体重的增加,新发病的OA中,与肥胖有关的病例比例也在增加。减肥措施应该集中于年龄在50岁或以上的人群,因为他们在所有的膝部OA病例中占了很大比例。因此,降低该人群体重将是一项有效的预防策略。   
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      预防严重的膝关节损伤可以降低膝部OA的发生率,这在男性比女性更加明显。首先,男性具有较高的膝关节损伤发生率;第二,这种损伤在男性导致OA的危险性更高。体育运动中膝关节损伤的主要原因是训练不当,包括没有进行足够的伸展运动和缺少循序渐进的训练过程。对于那些曾经受伤者,保护性装置可能有一定的作用。在中国人的日常生活中,下蹲是一种很常见的体位,而长时间的下蹲是导致膝部OA危险性增高的一个重要因素。因此,改变这些习惯将大大降低中国人发生膝部OA的危险性。   
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1 g5 s/ l  }' u: F" I      2.二级预防  
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# I( }5 s/ a% B7 {) t      对于OA中适合进行二级预防的危险因素,目前还没有针对性的研究。但是,影像学显示OA患者更有可能出现临床症状,这提示对该类人群进行二级预防的可行性。然而,由于不知道如何预防早期结构性(影像学)病变患者症状的发展,因此迄今为止,还没有合理的二级预防策略可共使用。    9 a2 z# _5 b$ j  v

9 w' z% ~  p+ P# y1 ]& _      3.三级预防   
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; ^7 O  D0 Z( M# q2 C; f& o      膝和髋OA的临床过程存在很大的差异,大约有35%的患者可以保持长期的症状改善。因此,显而易见,这些导致 OA患者症状改善、残疾率下降的因素是三级预防措施的重点所在。尽管一些关于膝和髋 OA的研究已经证实了导致结构性病变进展的危险因素,但是很少有人专门研究影响疼痛或致残的因素。
4 d2 k; L/ t; r1 T' ]% A   
! M' O0 u& P# R# R, c- P* w2 y( k" n      迄今为止,虽然研究发现某些因素能够影响OA疼痛或残疾的进展,但却没有一项因素是容易阻断或消除的。尽管一些研究考察了体重下降和OA相关性疼痛之间的联系,但结果并不一致。与冠状动脉疾病一样,对OA最有效的预防措施可能主要集中于发病早期患者(在这些患者,逐渐恶化的疼痛和残疾可以被延缓或预防)。: P" o  I/ u" D

1 i2 @1 ^5 @4 {) P; j$ A四、预后   
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       骨关节炎的患病率和发病率随年龄而增加,在80岁左右停止增长或下降。由于其患病率高、经常影响大关节(例如膝关节和髋关节),OA比其他疾病更容易影响行走和上楼等功能,是引起功能残废最常见的关节炎。在发达国家,OA是髋关节和膝关节置换最常见的原因。
7 D8 f/ Z- u3 t) ]$ A( X* \
$ }1 v6 r0 l6 o  Z! y  d4 U       但是,OA的病程可有很大差异,不只是因为观察指标的选择不同,还由于不同关节的临床表现、预后与放射学改变之间的相关性并不是很强。有症状的膝OA其症状未必一定持续进展。有的患者进展迅速,3~5年就必须进行人工关节置换;有的患者进展却比较缓慢。总的说来,远期观察如在15年以上,无论症状或放射学改变都会有所增加。髋OA与膝OA相似,但有文献报道有髋 OA患者放射学追踪有所好转,这在膝 OA患者中是没有报道的。可能是因为大的髋骨赘对关节间隙起到保护作用,从而使纤维软骨长出,关节间隙得以恢复原状。         7 C! `: F5 H/ D% I9 g
                                                                                                     (Yuging Zhang)& t5 M; b' [0 `* i

4 l2 s% Y2 y; P5 z8 }6 |; y% G- W1 `参考文献:/ b0 }) b2 n3 Z6 o5 t; l1 u
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 楼主| 发表于 2008-12-16 15:39:41 | 显示全部楼层

2-5-第五节 系统性血管炎的流行病学

一、分类标准   
/ Y6 j: ^( Z7 T) u1 v) c* g2 w$ S4 d  P: Y& H      系统性血管炎是一种较少见的以血管壁炎症为特征的一组异质性临床综合征。对血管炎的分类最早是在1952年提出的,以后随着对血管炎的进一步认识,不断有新的分类诊断标准产生,如 1964年Alarcón-Segovia分类标准;1975年de shazo分类标准,1978年Fauci分类和1988年Scott分类标准等。1990年经美国风湿病学会(ACR)统一并发表了以下疾病的诊断标准:结节性多动脉炎(polyarteritis Nodosa,PAN)、变应性肉芽肿性血管炎(Churg-StraussSyndrome, CSS )、韦格纳肉芽肿(Wegener' s Granulomatosis, WG)、超敏性血管炎(hypersen-sitivity Vasculitis)、过敏性紫癜(Henoch-Schon-lein Purpura, HSP )、巨细胞动脉炎(giant Cell Arthritis, GCA)和大动脉炎(Takayasu Vasculitis)。上述各诊断标准的敏感性和特异性相差很大,敏感性为 71.0%~95.3%,特异性为78.7%~99.7%,但这些标准未在普通人群和其他结缔组织病中进行验证。4年之后,召开Chapel Hill会议(Chapel Hill Consensus Conference, CHCC),确定了主要血管炎性疾病的分类诊断标准,主要根据受累血管类型,原发性或继发性以及是否与抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关而分类,特别是将经典型PAN和显微镜下多血管炎(microscopic Polyangiitis,MPA)区分开来,在ACR标准中MPA被归为PAN中。CHCC标准(见表 2-4)是目前世界各地广泛接受的标准,当然还需进一步完善。ACR标准在用于比较不同类型的血管炎时较好,但当临床症状定义不够明确时,则有不足,因一些非血管炎的患者也可符合诊断标准。因此,该标准适用于对不同组患者进行比较(如进行药物治疗观察研究),而不适合用于对每个病人的诊断,如用于诊断时应慎重。CHCC标准则适用于血管炎疾病的分类诊断,该标准不仅可诊断血管炎症状很明确的患者,对临床血管炎不典型的患者也适用。
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二、疾病分布   
. X5 D2 ]% x' _+ |* [9 W      全球范围内系统性血管炎的流行病学调查的主要资料都是来源于欧洲,有关亚洲及非洲等地区的资料较少。各地总的年发病率为 39~141.54/白.万成年人口。最常见的原发性血管炎为巨细胞动脉炎、WG、MPA和CSS。经典的PAN和大动脉炎在欧洲较少见,后者在中国发病率较西方国家为高。各类血管炎的流行病学调查结果见表2一5。由于血管炎较少见,各病的分类标准不一致,以及发病区域的多样性和种族差异,使得对血管炎的流行病学调查存在一些复杂性,因此各地的流行病学数据很难统一分析。; f! S; T( Y. |* A5 J+ g3 E) _* U) Q) [

; B+ z' `' v+ c! `' h- r. P5 | 2-5a.jpg ) L& K/ }% C. f
6 p* R6 J9 u: t) v# f$ G
     1.发病趋势   6 M9 b( j1 _$ r# W& T
      2000年欧洲完成了4项对于原发性系统性血管炎的流行病学研究,其中2项是前瞻性研究,在英国、西班牙和斯堪的纳维亚半岛进行了5~25年。从这 4项研究得到的总的结论是,原发性血管炎的年发病率为20/百万人。WG年发病率为6~8/百万人,CSS年发病率 1~3/百万人。在20世纪90年代的研究提示,原发性血管炎的发病率有所升高,但2000年完成的1项为期10年的研究结果与以往相似,未发现发病率有明显上升趋势。    $ i. ~3 O; {3 U  t7 r' o3 B
      2.疾病构成情况    & Q  t4 C; t! U, N9 k& G- M; d- T
      Chapel Hill会议之后尚无大宗流行病学调查对各种血管炎的分类进行统计,但之前根据ACR分类标准,主要血管炎疾病的相对构成比如下:巨细胞动脉炎占21.40%,结节性多动脉炎(包括经典型PAN和MPA)占11.80%,过敏性紫癜占9.3%,韦格纳肉芽肿和白细胞破碎性血管炎各占8.5%,大动脉炎占6.3%,川崎病占5. 2 % , Churg-Straus。综合征占2.0%,其他(包括其他类型血管炎和未分类的血管炎)占27.0%。  
) B: Z( J% B3 s$ c/ j/ L4 S( W      3.年龄、性别分布
" o5 K) c- H0 P6 s. p4 O      在血管炎性疾病中发病年龄非常广泛。总的分布是50岁以上的患者患病率为50岁以下患者的5倍。一些疾病,如结节性多动脉炎、变应性肉芽肿性血管炎、韦格纳肉芽肿及超敏性血管炎等发病高峰期在50多岁;而川崎病则均发生于儿童期;大动脉炎以青年发病为主,40岁以上很少发病;过敏性紫癜发病有两种类型,绝大多数发生于4~7岁的儿童,成年发病的较少;巨细胞动脉炎(又称颞动脉炎,TA)均发生于60岁以上的老年人中,随年龄的增高发病率亦增加,80岁以上TA发病率是60岁的6~30倍。总的趋势是随年龄增长发病率增加,在65~74岁年龄段为高峰,60.1/百万人。系统性血管炎性别分布随疾病不同而不同,总规律是除大动脉炎和巨细胞动脉炎以女性多见外,其他疾病均为男性略多于女性,或无明显性别差异。英国进行的一项前瞻性为期 10年的队列研究发现,原发性血管炎的年发病率为19.8/百万人。在1997年 12月31日的点患病率为144.5/百.万人,男性较女性多见,分别为23.5/百万人和16.4/百万人。   
- D3 @6 U) m* T+ l# K      4.地理分布   
- O6 W2 H& ], s, P* B& D) i8 R      在地理流行病学中最好的数据是对巨细胞动脉炎的研究,发现在北半球随纬度增高该病的发病率也增加,斯堪的纳维亚半岛的发病率较西班牙高2~3倍。PAN的发病率在阿拉斯加的印地安人很高,为77/百万人。而美国和欧洲其他国家报告发病率仅2~9/百万人,这说明了地理位置的差异可能影响某些疾病的发病。另外,科威特人的PAN发病率也较高,为16/百万人。当然,其他任何一个种族中均有PAN发病,这表明任何环境因素都可作用于不同遗传素质的民族中而导致血管炎发病。   - l- @& l( D5 J5 `  x' b
      德国的流行病学调查发现,原发性血管炎总的患病率在城市为 216/百万人,在农村为195/百万人。巨细胞动脉炎在城市人群发生率明显高于农村人群,前者发病的相对危险性为后者的2.25倍。无论是城市或农村,女性发病的危险性比男性高4.7倍,分析原因可能为环境因素的作用。1 Z& n: B, |* Q& J! Q9 A9 _0 C
三、危险因素  
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      对于系统性血管炎的触发因素和发病机制已有许多研究,但目前仍不清楚。病因是多因素的,影响疾病发病的因素包括种族、基因(如HLA等)、性别和环境(紫外线、感染、毒素、药物、吸烟等)。尽管流行病学的资料有限,但可以看出,并非上述所有因素在不同的疾病中所起的作用均是一样的。  
7 c& h' F& d+ f    1.感染   
& k! `* j3 D0 I/ c# |+ q- V! N      病毒、细菌、衣原体等的感染均可能诱发系统性血管炎。感染诱发血管炎的主要机制为:①可直接损伤血管内皮细胞,如人疱疹病毒、人T细胞白血病病毒等。②某些感染后的外源性抗原在内皮细胞上表达可进一步刺激细胞及体液免疫反应,形成抗原抗体复合物沉积于血管壁,引起血管炎症。乙型或丙型病毒性肝炎感染后常常为此机制。③诱导产生的抗内皮细胞抗体可通过补体介导的细胞毒反应导致内皮细胞损伤。④细菌外毒素等作为超抗原,可激活T细胞表达T细胞受体,Vβ链表达升高,热休克蛋白也表达增多,从而增强免疫反应。如大动脉炎与细菌抗原触发免疫调节失调有关。   
" F) ~! v# t6 {0 v& I      (1)病毒:病毒感染与两种类型的血管炎发病密切相关。PAN发病与乙型肝炎病毒感染有很强的相关性。如阿拉斯加的为数较少的印地安人中患 PAN的患者几乎全部均为乙肝HbsAg阳性。一些PAN患者经抗病毒治疗病情也有所缓解。另一种与病毒感染相关的血管炎为混合性高球蛋白血症,与丙型肝炎病毒感染有很强的相关性,且经抗病毒治疗也有效。另外,副病毒B19、人T细胞白血病病毒、疱疹病毒和副流感病毒等均被发现在个别病例中与血管炎相关,但大规模研究未得到证实。人类免疫缺陷病毒据报告可引起白细胞破碎性血管炎、CSS 、PAN等。   
$ t, ~% O& Q4 V7 Y% a      (2)细菌及其他病原菌:在丹麦,巨细胞动脉炎的发病高峰与支原体肺炎的流行发生一致,因此认为支原体感染可诱发巨细胞动脉炎。Russo等1995年进行病例对照研究也发现感染和巨细胞动脉炎的发病有相关性,但不能鉴别出是某种感染与之相关。WG发病的季节性差异也提示其与感染相关,但各地数据结果不太一致。如Raynauld等人报道WG的全年发病人数中冬季 占 29.8%,明显 高于夏季(14.3%)。在挪威,冬季(从十二月至二月)三个月中发病人数占 43%。这种趋势也见于ANCA相关性肾小球肾炎和系统性血管炎中。然而,美国的研究却未发现环境和季节暴露与血管炎发病相关。鼻腔粘膜中长期携带金黄色葡萄球菌的WG患者病情复发的危险性增加。用甲氧苄胺嘧啶治疗后可改善。衣原体感染也与血管炎相关。   
& [0 a& k. _/ K1 ^      2.环境   
% z0 w9 y( R8 }7 Y+ K      长期暴露于硅(silicon)的人与慢性肾功能衰竭和血管炎可能相关(OR值6.5),且在矽肺患者中可出现 MPO-ANCA。如希腊报告2个同胞兄弟长期接触硅后均出现MPO-ANCA相关的血管炎肺肾综合征。其他环境因素包括吸人过敏原和特殊污染均可能诱发血管炎。CSS患者频繁发作的哮喘和WG患者突出的上呼吸道症状提示吸人某种过敏原可能诱发血管炎。
) h' C, @) o. A# F( H4 R6 Q      3.药物   
! k1 f0 Y+ v7 h& [/ b& j      多种类型的药物可诱发系统性血管炎,常见药物有:抗生素类(如氨基糖苷类、异烟肼、喹诺酮类、磺胺类、四环素等),干扰素,甲状腺功能亢进治疗药物如丙硫氧嘧啶,甲肝、乙肝、流感、肺炎球菌等的疫苗,抗心律失常药,抗肿瘤药及抗精神病药、非类固醇抗炎药等均可诱发血管炎。药物诱发的血管炎中最常见的是超敏性血管炎和过敏性紫癜,其他类型血管炎也可见。  
2 B- M7 I  k% Z! P9 z8 W      4.遗传    + T  E* |& U% L  L2 H( `
      家系调查、种族间发病率的不同以及与不同蛋白如α1-抗胰蛋白酶的多态性相关等均提示系统性血管炎的发病存在基因易感性。大多数T细胞依赖性自身免疫病都与某些HLA- I和II类基因呈正或负相关,如贝赫切特病患者HLA-B51阳性率明显升高;HLA-DR, DQ的某些位点的等位基因也与ANCA相关性血管炎发病有关。   
# Y! j4 s4 M& H+ T( y- z      5.抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)   
9 F7 o' c7 K8 @/ ]  E. H; L' w     ANCA是抗中性粒细胞和单核细胞胞浆靶抗原的一组异质性自身抗体。1982年Davies等最早报道,1988年在哥本哈根国际会议上统一了用间接免疫荧光法和 ELISA方法检测ANCA. ANCA分两型:胞浆型(c-ANCA)和核周型(p-ANCA ),前者的主要靶抗原为蛋白水解酶3(PR3),后者主要靶抗原为髓过氧化物酶(MPO),其他还有弹力蛋白酶、乳铁蛋白酶、组织蛋白酶 G等。ANCA通过多种免疫机制引起血管炎改变,如活化中性粒细胞,与内皮细胞相互作用介导细胞毒作用而损伤内皮细胞,通过细胞介导的免疫反应进一步形成肉芽肿。两种类型的ANCA在疾病中的诊断价值不同,抗PR3-ANCA对WG高度敏感和特异,一些研究表明,其特异性高达 94%一98%,敏感性随病情是否活动而改变,最高可达70%。阳性预测值为68% ,阴性预测值为97% 。而香港的研究结果在WG患者中该抗体的阳性率较低,仅22%,以呼吸系统受累的患者明显,达 32 %,因此 c-ANCA具有很大的异质性。c-ANCA偶尔也见于其他血管炎中,如MPA, CSS, PAN等。p-ANCA对血管炎诊断的敏感性和特异性取决于其靶抗原的类型。抗 MPO-ANCA对血管炎的特异性为94%,常见于 MPA。抗其他类型靶抗原的p-ANCA则对血管炎的特异性不高,而常见于其他类型疾病中,如溃疡性结肠炎60%-75%,克罗恩病10%-20%,自身免疫性肝病 60%一70 %,类风湿关节炎 20%一40 % 。 p-ANCA还可见于某些感染和肿瘤。   ! I# s# x( e4 a+ P3 ^
       6.内皮细胞和抗内皮细胞抗体(AECA)  , q- m% E+ ]# G) X6 c$ r& _
      内皮细胞衬于血管内壁,为血流提供光滑的表面,维持血液正常流动状态。此外,作为半透膜,内皮细胞将血管内、外分开,调节血管内、外的物质交换,起屏障作用。除上述功能外,内皮细胞还可合成、释放活性物质,如血管舒张因子和收缩因子,抗凝血和促凝血因子,促进与抑制血管壁细胞生长的因子,保持血管壁正常结构、通透性和物质交换的因子。此外,内皮细胞还密切参与白细胞再循环以及招募白细胞至炎症部位进行炎症反应。   
! u/ e0 H* _. k2 T4 `0 K5 o       内皮细胞在系统性血管炎中不仅作为损伤的靶器官,同时也参与了血管炎的发展。内皮细胞作为系统性血管炎的介质,被活化后变得具有促凝集作用及利于白细胞粘附,因此有助于血管炎的形成。另外,在促炎性细胞因子IL-1β和TNF-α作用下活化的内皮细胞表现促凝集作用,通过增加内皮细胞组织因子表达和触发其他促凝集系统而激活外源性凝血系统,形成血栓。在系统性血管炎中内皮细胞可因特异性或非特异性损伤,出现细胞变性、坏死或功能异常。免疫损伤机制主要有抗内皮细胞抗体(AECA)和ANCA损伤内皮细胞。在原发性血管炎(如大动脉炎、韦格纳肉芽肿和显微镜下多血管炎)和继发性血管炎(继发于系统性红斑狼疮和类风湿关节炎)患者的血清中有不同阳性率的AECA抗体存在,阳性率可高达80%,AECA的水平还与疾病的活动性有关。AECA通过补体介导或细胞毒性反应引起内皮细胞的损伤和溶解。在各类血管炎中AECA的阳性率见表2一6.7 E  K7 J/ T# D) d/ b& a; z

7 e/ ]% K9 S, i
/ s, H& m6 _* H4 c三、几种主要的原发性血管炎的流行病学' ^' {+ h9 Y$ S2 Q
      1.巨细胞动脉炎(GCA)   # W7 W* |0 d) b0 z. {. m. M4 u) k
      GCA是发生在老年人的累及脑内大或中等血管的血管炎性疾病。本病导致的永久性失明及脑血管意外是最严重的危害。在西方国家,GCA是最常见的系统性血管炎之一。本病随年龄增长而发病率增加,在50岁以下的患者较少见,70岁以上为发病高峰。本病女性较男性多见。约40%一60%的GCA合并风湿性多肌痛(PMR ),但后者发病率明显高于前者,大约为GCA的4倍,约 15%的PMR患者合并GCA。因此,相关的流行病学调查多为两种疾病合并的研究。我国对GCA和PMR的报告不多,有关颞动脉的活检开展较少,因此常造成漏诊和误诊。   ! I: n# O- r: M: {$ g
       在对患者一级亲属研究中发现,遗传因素可能影响 GCA的易感性,MHC- II类分子,如HLA-DRB1 * 04为该病的易感基 因,HLA-DRB1 * 04阳性的患者较阴性患者视力下降和失明为多。   
' B! T6 X0 U: n0 t. f5 s       环境因素也影响GCA的发病。病例对照研究提示,吸烟和以往有血管疾病可增加GCA的危险性。某些感染也可能诱发本病,如支原体肺炎、副病毒B19、人类副流感病毒I型等。在美国明尼苏达州,在20年中每7年一次人类副流感病毒I型流感流行,GCA的发病率也呈同样趋势,但在西班牙和瑞士无此规律。本病的发病还与季节相关,冬季高发,夏季则减少。另外,随南北纬度的不同,本病的患病率也有不同,如在斯堪的纳维亚国家50岁以上的年发病率可高达20/10万人,而欧洲、以色列的年发病率还不到12/10万人。    4 s; q# g) c" y( H+ g/ x0 I
       近年来观察GCA总的发病率在世界各地的多个地区均呈进行性上升,医生对本病认识的提高和某些不明原因的环境因素可能是发病率上升的主要原因,但美国的一些州调查却发现GCA和PMR的发病率有下降趋势。   
4 z' `5 E2 e: y/ i' y% n: X9 n; B       如能得到正规治疗,本病预后较好。近期的研究提示,GCA无论是否合并 PMR死亡率均与普通人群无显著差异。   + L& S3 F7 r  S
       2.大动脉炎(TA)   
; E1 j1 G' a; W" l9 H      TA是一种累及主动脉及其主要分支的血管炎性疾病。本病具体的发病率和患病率尚不清楚,世界各地区及国家均有本病报告。东方国家如日本、印度和中国报告的病例最多。在日本每年约有150个新发病例。在美国明尼苏达,白人发病率为2.6/百万人,欧洲约0.2一0.8/百万人。本病89%一90%为女性,多数情况下,该病发病年龄在10一30岁,但在少数国家,如瑞典平均发病年龄为41岁。日本一系列调查发现,有 1/3以上的患者在 20岁以前发病,且在这些病例,胸主动脉和腹主动脉经常受累,有多于50%的患者存在心脏并发症如心律失常、缺血性心脏病和充血性心力衰竭等。    8 H  T* R8 H) t
      日本的免疫遗传学研究提示本病与HLA-Bw52、Dw12 、DR2和DQw1相关,在这些人群中,HLA-Bw52、 DRB1*1502、 DRB5 *0102、DQA1 * 0103、DQB1 * 0601和DPB1 * 0901等位基因明显增高,DQB1 * 0401等位基因则显著降低。在家系调查中也发现以家族聚集的病例,且提示存在HLA-B52等位基因的连锁不平衡。本病非突变的 DPB1基因所致,然而,携带HLA-Bw52基因的日本患者主动脉关闭不全的发生率高。在韩国,TA患者的危险因素是HLA-DR7和 DQw2,而未发现 HLA-Bw52有连锁不平衡关系。在印度,TA与HLA-B5的两个亚型B51和B52相关。但在西方国家却未发现上述基因与TA的相关性。   
" ]0 z. E& y4 w% C4 W) N+ q      TA的发病与感染也有一定相关。如中国报道TA患者中存在或曾经有结核感染的比率明显高于正常人,墨西哥学者也报告在患过或正在患活动性结核的病人中TA的发病率显著升高,因此,结核分枝杆菌感染在TA发病中可能起重要作用。部分患者抗结核治疗就可显著缓解病情。   
/ z( F/ {7 E! w* v" b0 O, K$ b      TA的预后与其并发症及治疗是否及时、得当有关。在大系列研究中,5年至10年生存率在80%至97%之间。本病死亡原因主要为心力衰竭、心肌梗死、动脉瘤破裂、肾功能衰竭和休克等。   
, r% G, [  H& A* M8 E. f     3.孤立性中枢神经系统血管炎  
! E% a4 D, F# l$ D# W; T. }      孤立性中枢神经系统血管炎也称原发性中枢神经系统血管炎或中枢神经系统肉芽肿性血管炎,本病是一少见的血管炎性疾病,在1986年以前英文杂志中报道的总例数不超过50例。从1986年以后,由于医生对该病的认识提高和一些非创伤技术的应用,如头颅血管磁共振技术等,各国报道本病的患病数显著增加。我国从20世纪90年代年后陆续有报道。与其他大血管受累的血管炎不同,孤立性中枢神经系统血管炎女性患者少于男性。虽然本病在各年龄阶段均可发病,但发病高峰期为40~50岁之间。最常见的发病方式为隐匿性头痛,之后渐出现非局灶性中枢神经障碍。  0 _: H! O# z7 J8 S1 o# Z
      4.结节性多动脉炎(PAN)  4 t' b9 x" u2 r" N: X  z
      PAN是一少见病。经典的PAN年发病率在英国约4.6/百万人,在明尼苏达为9.0/百万人,乙型肝炎患者该病年发病率为 77/百万人。该病年死亡率在纽约50年代为1.2一1.5/百万人。本病在男性中多见,男女比例约为2:1,儿童和老年人虽也可见到,但大部分在40一60岁发病,各种族均有本病报道。西方国家流行病学调查发现,病因方面,PAN与乙型肝炎病毒有很密切的联系,较多PAN患者乙肝表面抗原和e抗原阳性,因此认为乙型肝炎病毒感染可能诱发PAN。其他如丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、副病毒B19和嗜人类T淋巴细胞病毒I型也均可诱发PAN。  
8 V, M; q- O9 Z: p       本病预后与发病年龄和内脏受累程度相关。65岁以上、肠道受累和血肌酐升高等均为预后不良的指征。以前多数患者在诊断后1年内死亡,5年生存率不到15%,主要是因为血管炎和并发的感染未予控制。随着糖皮质激素和免疫抑制剂的应用,预后有了较大改善,目前该病死亡的原因则多为并发症,如心肌梗死和脑血管意外等。法国一项合作研究报告用激素合并或不合并免疫抑制剂者 7年生存率可达80% 。但无论治疗与否,该病的复发率为40% ,复发间期平均33月。    + O/ G" I: U6 i6 G3 v2 K
      5.抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎   
/ |* c! J5 ?# N) N6 M& E      抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎包括WG, MPA, CSS及原发性少免疫复合物的坏死性新月体性肾小球肾炎。有报道使用一些药物如丙硫氧嘧啶和肼苯哒嗪后可能诱发 ANCA相关性血管炎,此外,还有青霉胺、别嘌呤醇和柳氮磺胺吡啶等。WG与感染的关系尚无明确证据;但鼻粘膜慢性携带金黄色葡萄球菌的WG患者复发率高。在 CSS患者,几乎所有患者系统性症状发病之前都有哮喘病史,这些患者较正常对照有更强的过敏体质,但未发现某种过敏原与发病有关。   
( F2 I6 ^) [) s0 Y       ANCA相关性血管炎与HLA可能存在一定相关性,但不同种族之间存在差异。如在英国发现 ANCA相关性血管炎患者 HLA-DR1,DWw7或DR8表达增加,与疾病呈正相关,而HLA-DR3或DR13表达减少,与疾病呈负相关;但希腊的研究却表明WG与HLA-DR1无任何相关性,而在PAN和CSS患者HLA-DR2的表达增加,但缺乏HLA-DR3 ;在欧洲一些国家,与正常对照相比,WG和 MPA患者的HLA-DR13, DR6的表达较低;在德国,ANCA相关性血管炎的患者HLA-DRB1 * 13和HLA-DQB1 * 0603的表达轻度减少。也有许多研究未发现WG和MPA与HLA等位基因有相关性。因此有人认为对于ANCA相关性血管炎来说,环境因素似乎比遗传因素在诱发发病上更重要。    $ {4 B! Z0 d2 A& Z
      根据ACR和CHCC诊断分类标准,这组疾病(包括 PAN, WG, CSS和 MPA)总的年患病率为19.8/百万人。这组疾病在男性多见,发病率为23.5/百万人,女性较少,为16.4/百万人。随年龄增长发病率增高,近年来总的发病率有上升趋势。    ) h- s* U1 w2 y. }+ N6 }7 y8 s
      MPA的发病率最早是由英国学者公布的,在1980~1986年间和1987~1989年间分别为0.5/百万人和3.31百万人,后者升高主要是因ANCA抗体技术的应用而提高了诊断水平。德国调查在1984~1989年间经肾活检诊为新月体肾小球肾炎的MPA发病率为1.5/百万人,显然该数值低估了MPA的真正发病率。根据CHCC统计,MPA的患病率较以前升高。随着ANCA开始检测,WG的发病率也有升高趋势。Andrews等报告,在1980~1986年间为0.7/百万人,而1987~1989年间上升至2.8/百万人。在挪威,1988~1994年间发病率为 8.5/百万人,1988~1997年则为9.7/百万人。WG的患病率在欧洲为53~63/百万人,较美国高,后者为26/百万人。   $ k# a( T/ b; x1 p& \3 }: p
      有关CSS发病率的流行病学调查很少,本病男女比为1.1:3,平均发病年龄约40岁,几乎所有患者在系统性症状发生之前均有哮喘史。在欧洲和美国的研究中提示,该病发病率为2.4~4/百万人。CSS的主要死亡原因是心脏受累,包括心肌梗死和充血性心衰。   
$ [, l* ?0 |1 G$ y& F- F9 r      ANCA相关性血管炎的预后可分别用Birmingham血管炎活动性积分(Birmingham vasculitis activity score, BVAS,最高积分63)和血管炎损伤指数(vasculitis damage index,VDA,最高积分59)来评价。积分高者病情重,预后差。   
3 |& O, z' d& V# E      6.过敏性紫癜(HSP)   
1 w# a9 N, z5 r6 p8 N) C     过敏性紫癜是儿童常见的血管炎,在成人较少见。肾脏组织的免疫荧光染色常常显示在肾小球小血管壁上以IgA为主的免疫沉积。发病原因尚不清楚。发病随季节有变化,高峰期在春天、秋天和冬天均有报道,但各研究结果相互不一致。至少在50%的儿童,发病前几天或几周有上呼吸道感染病史。分离出的病原菌最多见的为β溶血性链球菌A。接种疫苗和使用某些药物,特别是青霉素、阿莫西林、红霉素及非类固醇抗炎药等均可能导致本病发生。暴露于冷空气中、蚊虫叮咬和食物过敏也可能成为触发因素。本病有家族聚集倾向。遗传方面可能与MHC基因相关,如紫癜肾炎和IgA肾病与编码MHC-III类补体基因区的第 2和第4种成分缺陷相关,与补体 C4缺失也有关。另外,与HLA-B35和HLA-DR4有微弱的相关性。最近,在意大利人中发现HSP的易感性基因为HLA-DRB1 * 01或DRB1 * 11,西班牙的研究也有相似结果。HSP在儿童发病率较高,为135~180/百万人,在成人发病率远低于儿童。HSP的发病年龄可从6个月至成年,但 50%为5岁以下儿童,75%为10岁以下,平均发病年龄为4岁。大多数研究发现男孩的患病率高于女孩,男女比超过 1.5。在成人也为男性多见。儿童年发病率为 135~180/百万人,成人约14.3/百万人。  3 X) ?! b+ s8 o/ b
      7.超敏性血管炎(HV)和皮肤白细胞破碎性血管炎(CLA )  0 d  Q& \' T7 R( n$ H
     HV是主要累及皮肤的血管炎,且常与用药相关。本病类似HSP,包括小血管白细胞破碎性血管炎,但不同的是本病成人更多见。HV是在1990年ACR上提出的,然而,该分类标准的敏感性和特异性均不高。由于这一原因,CHCC不再使用 HV,而用 CLA 。CLA被定义为孤立性皮肤白细胞破碎性血管炎不伴系统性血管炎和肾小球肾炎。HV在男性较女性多见,平均发病年龄为58.7岁,年发病率为15.4~29.7/百万人不等。由于HV的病变仅局限于皮肤,故预后好。  9 s: t5 g; v  T& @2 \0 g4 d4 m
      8.贝赫切特病(BD)      [7 f5 ^2 q/ k$ \
     1937年土耳其教授Behcet首先描述这种以复发性口腔溃疡、生殖器溃疡及常引起失明的眼色素膜炎为主要特点的综合征,随后世界各地陆续有报道。1957年以来,我国对此病亦有报道。本病多见于中国、朝鲜、日本、中东及地中海沿岸国家,流行病学调查显示高发区位于丝绸之路范围内,故有人称之为丝绸之路病。患病率土耳其报告80~370/10万,日本13.5/10万(日本北方高于南方),而英国0.64/10万,美国 6.6/10万。我国黑龙江患病率0.11%,宁夏(回民聚居区)0.12%,与土耳其相似。日本本土BD患病率已如前述,但居住于美国的日本血统人却极少见,这说明该病与生活习惯、饮食和环境有关联。   ' p% J8 v2 k/ E" \7 V1 X0 x
      我国对本病的流行病学进行调查,黑龙江调查了9045人及宁夏调查了10011人,患病率分别为0.11%及0.12%。% y2 {2 K! J2 ~+ y2 s6 v! a
      贝赫切特病的发病与环境因素、感染和遗传均有关。环境方面,某些微量元素如有机磷和铜离子含量高可能导致本病发生。在日本贝赫切特病发病率高,而居住在美国的日本裔却很低;我国北方发病率较南方高,这都表明环境因素在发病中起一定作用。感染方面,病毒如EB病毒、单纯疱疹病毒感染被认为可诱发贝赫切特病。日本学者认为细菌如链球菌感染在发病中也起重要作用,如许多患者在发病之前有反复扁桃体炎和牙眼炎。我国的观察未得到同样结论,但我国学者认为贝赫切特病与结核感染相关。我国贝赫切特病患者中部分结核菌素试验强阳性,有结核感染史,经抗痨后病情可得到缓解。遗传方面,由于贝赫切特病发病有明显的地域性和种族性,故本病与遗传密切相关,且贝赫切特病的发病有家族聚集倾向,患者一级亲属患病的危险性显著高于普通人群。许多国家的资料均表明,HLA-B5 (51)是本病的易感基因。贝赫切特病患者HLA-B5出现的频率为57%~88%,而普通人群中仅为 10%~28%。HLA-B51还与器官受累相关,阳性的患者眼部病变、皮肤和消化道受累较多。         
6 C2 P1 v( o7 x8 i                                                                                                                                                                                                                                           (张 文)4 l4 ~. e& t3 s
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 楼主| 发表于 2008-12-16 15:40:42 | 显示全部楼层

2-6-第六节 骨质疏松症的流行病学

骨质疏松症被定义为“以骨量减少和骨组织的微结构破坏导致骨脆性增加及易出现骨折为特征的一种进行性全身性的骨疾病”。由于骨质疏松症患者易发生骨折,因此在亚洲骨质疏松症己成为越来越重要的公众健康问题。在未来的50年,约半数的髋部骨折将发生在亚洲。10%-20%的患者于骨折后1年内死亡,大约一半的患者愈合后很难恢复至骨折前的体力活动水平。中国及亚洲其他地区的中国人占了亚洲人口的一半以上。包括新加坡在内的一些亚洲国家正处在人口老龄化的快速增长时期。对中国人而言,骨质疏松症将成为一个主要的社会健康问题。在十多年前,对中国人群中有关骨质疏松和骨折的流行病学调查开展得很少。近几年对这方面有了较全面的认识,在这里将复习这些研究和结果。   : A; O# M" A) Z' l8 m& u
- Z" J1 \" _, U* b3 d5 j
一、骨质疏松症的定义   Z0 @1 Z7 d. ]( ^' k- p4 b# O9 O+ O

! y: {6 y4 V* Z$ r# H: j" c      骨质疏松症定义是依据骨量水平通过测量非骨折者或发生骨折者骨矿盐密度(bone mineral density, BMD)做出的,见表2一7。前瞻性研究显示,骨折的危险性随BMD的减少呈进行性增加。应用吸收技术(absorptiometric)测定的BMD每降低一个标准差,骨折的危险性就增加约2倍。危险性增加的趋势因检测部位和方法而有所不同。   
5 F; F+ z1 b, \1 M! w+ m6 N  Z
      出于诊断的目的,将低于正常青年人骨量峰值标准差(SD)(或T积分)的数目为界,将测定的骨量分为不同类型。(表2一7)    2 d% ~/ Y4 Z1 h' q3 ?$ E4 Q

2 M8 o5 i5 L6 t& a     上述BMD范围可使诊断标准化,也适用于骨丢失和骨折的流行病学调查。上述分类和定义的应用可以进一步完善,这些诊断标准还可以用于指导治疗。当然在决定治疗时还应考虑到其他影响骨折的危险性因素。! l$ O" N! t- C" F

3 m: R& }6 W$ C. g 2-7.jpg " _% n9 k: F  N' j

! ~9 E, a" C' L9 v
" D# P3 B# m0 _% o; |/ \二、发病率、患病率和发病趋势. X' j8 c3 q  X) Q5 s8 n3 n2 w
( o2 k9 P& ~  {: z/ }8 D
      1.骨质疏松症   
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      在上海,应用单能 X线吸收法测定 calcanuem BMD对7428位中国人的研究发现,老年女性和男性(>60岁)中骨质疏松症的发病率分别为6.6%和32.1%。在香港女性中进行的研究发现,脊椎骨质疏松症的患病率随年龄增长而明显升高,在50~59岁组约10%,60~69岁组为45%。 70岁以上的女性,超过半数均有髋部骨质疏松。香港女性骨质疏松症的患病率与白种人相似。    ! V* \! S3 U* p! ~7 Q% u

0 A6 @; t3 @" b) Z$ [8 y" n) ^' m3 e      2.髋部骨折    + I4 {* [0 `6 w5 B

7 A8 G# a6 N9 E+ q. u: k: E      20世纪60一70年代,髋部骨折的发病率随地理位置不同而有很大差别,居住在北欧和北美的白种人比亚洲人明显要高。20世纪60年代,在香港经年龄调整的华人髋部骨折发病率为13%,而白种人为30 。另外,在香港华人中髋部骨折的女性和男性比为 1:1,在白种人为3:1。
" G1 d% A3 I+ r* f      
, N( E9 B9 f1 G: }      然而,随着亚洲国家社会经济的发展,髋部骨折的发生率明显增加。例如,香港华人髋部骨折的发病率较20年前增加了2倍以上。- \! o0 `# @2 }- s5 o

# X8 T, S: d1 j3 |3 B* ~      在新加坡,60岁以上女性髋部骨折的发病率从 1975年的 106/10万人升至 1985年的150/10万人,到1998年已达400/10万人。在新加坡,髋部骨折发病率每年增加约5%。    # j4 [# h6 ?3 l9 s: ^9 g
& H8 @' m: N9 j/ O5 ^2 L2 n
      最近的调查显示,中国大陆髋部骨折的发病率仍为世界最低的区域之一。无论男性或女性均约80~150/10万人。随着中国大陆社会经济快速发展,髋部骨折的发生率可能在将来会迅速上升。上述预测主要基于北京人髋部骨折的发生率在 1988~1992年的四年间女性增长了34% ,男性增长了33%。    * s/ v! M8 ^4 N0 J
) [: F7 e; f) d0 h2 c+ ?2 }+ f
      在马来西亚,华裔髋部骨折的发病率介于新加坡和中国之间。在中国台湾省的高雄,髋部骨折发生率似乎低于新加坡,但高于中国大陆和马来西亚。然而,比较这些数据较为困难,因为其中一些资料较粗略,未对相关人群进行年龄调整。引起上述几个地域发病率不同的原因尚不清楚,可能由于不同地区经济水平和城市化的不同而造成的;也可能由于调查时仅仅将医院出院记录作为确定髋部骨折的依据而造成的。    & ]2 Z& ^! M$ ~# D, L( _1 W7 P
' I( t- d$ Y, Y8 q7 R# i( z+ p1 u4 \
      根据大多数国家,特别是北欧和美国等国家对髋部骨折发病率的长期观察,发现髋部骨折发病率呈现快速增长,然后进人平台期,甚至下降的趋势。对中国人来说,髋部骨折的发病率在香港和新加坡华人中已显示逐渐上升的趋势(表2一8)。根据最近的发展趋势推断,香港和新加坡华人的髋部骨折发病率将进人平台期。随着人们体力活动、营养、健康习惯以及生活习惯等发生改变,城市化和工业化的出现可能与骨折发病率的快速增长有关。收集数据准确性的提高也在其中起重要的作用。另一可能的原因是与老年人相关的疾病可以导致老年人营养不良,从而增加骨的脆性并容易使之跌倒。  
( d' G, i7 c* j  [3 |5 L7 j) g
. n) R4 {$ d; y- r9 M4 f5 n      根据世界卫生组织的预测,到2050年亚洲将有90亿人达65岁以上,其中很大一部分为华人。由此推断,1990年亚洲髋部骨折的发病率仅占全世界的30%,那么到2050年时,亚洲髋部骨折的发病率将占全世界的50在% 。各地髋部骨折发病率的不同可部分反映城市化的时间和人口的平均寿命。对于作为世界上人口最多的国家,中国正处在快速的城市化和人口老龄化,这是一个很严峻的问题。: \$ K" _6 ]7 o8 e& B% \

, `8 I4 Y: L& |. O/ |2 [/ n 2-8.jpg 5 j/ J7 Q2 ?# c+ q/ g: r+ t

* I3 u6 B# O: T) {4 ?. s0 Q" i     3.椎骨骨折   
5 i% J3 E% b  @" r5 {1 s
% \; r, e7 u& N# V: i      中国大陆和中国台湾地区的老年女性椎骨骨折的患病率约20%左右。然而,在高度城市化的香港地区,患病率达 30%。在中国台湾地区的老年男性中,椎骨骨折的患病率稍下降为12.5%。   
/ X0 L3 r  P* e2 m4 S# z
3 p, w, @# P# g: G三、病因学和骨质疏松性骨折的危险因素
0 h& i2 F1 N% b2 e* W
. I+ x, l. U2 T, r$ H4 R      1.遗传因素   
% t; j) a8 v1 L9 G3 @" n5 t
4 y4 E# Y- e9 d9 N3 b      据估计峰值骨的60%~80%由遗传决定。对于一些白种人群来说,维生素D受体基因是决定骨容量的重要因素。然而,对中国人群的相关性研究结果并不一致。另外,已发现在中国香港、中国台湾(6.4%BB基因型)和中国南方(5%BB基因型)的华人中,骨质疏松症相关性基因(基因型BB, aa和tt )的分布频率较低。在中国,有一项研究发现汉族人群不携带 BB基因型,同时Uygur族人BB基因型阳性率为8%。相反,骨钙素(osteocalcin)基因Hind III和雌激素受体基因可能作为预示中国人骨质疏松的候选基因。在一项对中国台湾绝经后女性的研究中,骨钙素基因Hind III多态性(9.7%)与BMD下降和女性易出现股骨颈骨质疏松相关。中国人和白种人群基因的差别可能是造成不同种族骨质疏松症发生率不同的原因。因此,在中国人群中髋部骨折发生率相对较低,可能部分是由于所携带的基因不同而引起的。   
+ `. v6 o; X$ a# i& [: j* c: v1 D# ?& Y( j
      2.环境因素    8 |0 Y2 `; f; A& L
4 t- d7 Y# H6 t: C2 s" s
     (1)饮食中钙的摄人:生活在亚洲的成人和儿童普遍存在饮食中钙摄人量较低的现象。在北京对青春期女性进行的一项研究显示,钙的平均摄入量处于低水平,每天仅356mg,其中仅21%来源于牛奶或奶制品。对生活在香港地区的男性和女性钙摄人的调查显示,所有年龄组每天平均钙的摄人量不足500mg,并随年龄增长而减少。在新加坡,通过记录饮食显示男性每天平均钙摄人量为546mg,女性为437mgo在中国台湾,每天平均钙摄人量为640mg。饮食中钙含量低的原因主要为亚洲国家消耗的奶制品很少,仅占总饮食中的20%。   
/ o; U% ^4 H- _6 h$ @6 a6 [
8 a: A9 l  R% r1 S5 O      在亚洲进行病因学研究的结果支持钙的摄人和BMD之间的相关性。在中国,生活在钙摄人量较高地区的女性其BMD比摄人钙量低的其他地区要高。    ; {, V: K0 `& z' o4 t$ S
6 ^. o  C: B" [/ _' q+ ?
      对香港地区进行的髋部骨折病例对照研究发现,男女两性髋部骨折的相对危险性均随钙摄人减少而明显升高。   
: ]' p( i- t" Z3 ]  v) s+ f2 h8 i/ f: [: O7 e! e* y- K' Y  W
      对中国人而言,饮食中钙的摄人量低同样是椎骨骨折的危险因素。最近在香港进行的研究结果显示,饮食中钙的摄人量处于最低四分值的女性椎骨骨折的相对危险性达到2。因此,低钙饮食对皮质骨和骨小梁均有不良影响。   % w& ~4 g8 Y$ J7 X: s% }
: @. h& S/ ^- \1 c; G9 S) W$ g4 m
      钙的补充对骨密度的积极作用最有力的证据是干预试验。对中国老年女性而言,每天补充800mg元素钙,当进行负荷锻炼后,股骨颈的骨密度每年增加5%。在香港地区华人中进行相似的研究表明,每天补充奶粉50g(相当于800mg元素钙),对于减少髋部和腰椎的骨丢失也同样有效。对中国人补钙产生的效应对与每天饮食摄人钙量低于600mg的白种人相似。    1 O: g3 J7 M: l, r

5 f% V; R2 T$ ^' A      目前尚未制定出人体补钙确切的阈值,超过此值补钙将不再有益。美国国家健康协会推荐青春前期的女性每天饮食中钙摄人量为800mg,老年女性为1200mg~1500mg。由于大多数中国人每天的钙摄人量明显低于该水平,因此钙的补充是有益的。    3 l/ D( p* Z! E. I: q; W. G; w/ s5 \

5 n+ B4 o; k; O2 U     (2)维生素D:已有一些证据表明,在香港地区患有髋部骨折中国人的血清中25 (OH)维生素D水平较低。髋部骨折合并低25 (OH)维生素D的患者与正常水平25 (OH)维生素D的髋部骨折患者相比,运动及户外活动均较少。然而,对未发生过骨折的老年男性和女性的研究发现,BMD与钙代谢的指标「甲状旁腺激素和25 (OH)维生素D」之间无相关性。   
& W& ~% i. |3 K3 J0 f: e8 u/ X. L1 d
      一项关于中国台湾地区城市人群的研究表明,不同血清 25 (OH)维生素 D水平人群的BMD或骨标志物值无差别。多元回归统计已证实在25 (OH)维生素D和任意部位的骨标志物或BMD之间无相关性。有趣的是,25 (OH)维生素D的水平似乎随季节而变化。25 (OH)维生素D含量在夏季取的血清样本(平均32.7ng/ml)较冬季取样(平均28.5ng/ml)的值高,但这两组BMD和骨标志物的值相似。   
: L7 ^$ R0 W1 S( T4 E$ U% k$ @8 ?; L
      因此,与年龄相关的甲状旁腺激素水平升高和肠道吸收钙的减少可能对决定中国老年男性和女性的BMD并不是重要因素。   
# U% R0 N/ A, a. q
, n4 N0 h8 F- A" L  I. j- u) d  D      3.体力活动   : |- G; r% |9 ]$ a0 B

/ {3 _" e$ Y$ t' H$ c      在对中国台湾地区绝经后女性病例的对照研究发现,骨量减少者与无骨量减少者相比,前者的能量消耗和最大氧耗量较低。这些发现提示,体力活动可能对绝经后女性BMD的水平影响起主要作用。   
( E8 M) r5 G0 [& n! b0 o; s% z# C( E1 G9 r# z' v/ U
      为了解负重活动和髋部骨折危险性之间的关系,对香港地区华人进行了一项病例对照研究,结果显示,与每天进行活动的人相比,那些户外负重活动每天少于一次的女性患骨折的相对危险性约为前者的2倍。. m# O5 F* ?' S/ H' \5 b
3 W6 t9 n- C, T% t9 p/ [) s
      负重活动对椎骨骨折的保护性作用在中国人中尚未得到证实。最近的一个病例对照研究表明,对于每天进行负重活动少于 1小时的中国人,椎骨骨折的相对危险性为1.8 (95%CI:0.8~4.4)。与髋部骨折不同,椎骨骨折常常不是因跌倒所致。由于负重活动可增强肌肉力量、协调性和BMD,故从生物学角度看,这种活动对保护髋部骨折的作用大于保护椎骨骨折的作用似乎是合理的。    4 h: m7 {0 I) ?

9 ]! v" R6 w4 w      在香港地区华人中进行的临床试验结果显示,每周进行3次负重锻炼,同时补充钙剂,可使女性股骨颈的BMD每年增加5%。在白种人中进行干预试验的结果提示,每次进行30一60分钟的运动,每周3一5天,可增加前臂、脊柱和全身的钙含量。   , f6 M) G4 I8 d7 a# `* A2 h% L" Q

! z# S7 Q: \$ j- ?      4.跌倒   . W: N9 y9 c/ C. J

% M' m% G( z9 x1 }0 p      髋部骨折的香港地区华人患者前一年发生跌倒事件(20%)较对照组(13%)明显要高,有跌倒史的人髋部骨折的相对危险性为 1.9 (95%CI:1.2~2.0)。    % {3 t( ^3 f! U1 K

( T5 ]/ h) e5 g  d8 |      在另一项对 1947例70岁以上的香港华人进行的研究显示,过去属于白领阶层,自我感觉身体较差,眩晕,行走速度较慢,日常活动困难,不进行晨起散步,体重指数在20一24,使用局部皮肤制剂,有脑血管疾病,这些因素与发生跌倒无关。  ; `- R# C/ S" p/ y
  N8 ~0 p+ K/ V7 k
四、中国人的骨矿密度和骨折危险性
6 E  V* a8 K. c# `, d, Y# o5 @, |6 y0 @" Q5 w* Z$ B- {
      在白种人,BMD每下降一个标准差,髋部骨折的危险性增加一倍。BMD与骨折危险性的相关性在中国人群中也有类似的发现。髋部BMD为最低四分值(quartile)的女性患髋部骨折的相对危险性是4.5 (95%CI:2.3~9)。多数研究建议BMD正常值应以当地人群的值为准,而不是用双能X线吸收(DEXA)仪器生产厂家提供的参考值。   
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      早期研究的结果提示中国人群的BMD较白种人群低。然而最近的研究显示,经体重和身高调整后,中国人群髋关节和脊柱的BMD与白种人群相似。另外,北京的一项有443位中国人参加的BMD研究中,应用 Lunar型骨密度测量仪发现,中国青年女性与美国或欧洲女性在达峰值骨量的年龄相似。
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      BMD的正常参考值在同一种族中可随时间不同而发生变化。在香港进行的一项研究中,对同一组中国女性分别在相隔 5年测定BMD,发现腰椎的BMD增高,而股骨近端则出现轻度下降。! b# I. N1 Q, }

8 _& R6 V  g$ u: l; v# g      因此,在中国人群髋部骨折的发生率低可能并非由于BMD的不同,而是其他生物机械因素造成的,其中可能的原因是髋轴的长度。测量发现,中国人的髋轴长度比白种人短1.2个标准差。在一项对中国台湾地区华人进行的病例对照研究中,估测发现股骨颈长度每增加一个标准差,髋部骨折的危险性就相应增加(年龄调整的OR值 1. 84; 95 % CI: 1.11~3.06)。对保护中国人避免出现髋部骨折的确切机制还有待进一步研究。
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五、中国人中骨质疏松的预防策略
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      在普通人群中,骨密度的变化很大,骨折的危险性随BMD的下降而增加。有两种减少骨折发生的方法。首先,尝试用病例发现法(case-finding approach)(即高危人群策略)识别并治疗少数BMD水平极低的患者。另一种方法是将改变整个人群的BMD分布(即以人群为基础的策略)作为目标。   
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      应用病例发现法的高危人群策略包括测定危险人群的BMD值以及对已经出现骨折和BMD值较低的患者给予相应治疗。在白种人群中,据推测每个因筛选而获得治疗的患者可节约花费在 1万~2万美金。在中国,可能由于患者治疗的依从性不好,人口密度大需要大量的受试者接受筛选,也可能该方法的费用高,阻碍了高危人群策略的实施。   
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      对大多数中国人群而言,人群策略可能更容易实施。例如,已估算出髋部骨折的归因危险度百分比分别是低钙饮食占19%、缺乏锻炼占13%、跌倒占9%。以人群为基础的预防计划将诸如鼓励摄人足够的钙、增加体育活动和预防跌倒等作为目标,特别适合于老年人。上述预防策略有利于减少危险因素的发生,对预防中国人骨质疏松和骨折发生有重要作用。        ! }) l3 _$ s) E7 g) B
                                                                                     (Philip Sambrook, Tang Ching Lau)
+ ]) T/ U$ y2 @; H- c# u$ H( X3 {
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 楼主| 发表于 2008-12-16 15:43:56 | 显示全部楼层

2-7-第七节 痛风与高尿酸血症

比照西方国家的血中尿酸(UA)平均值及痛风的患病率(约为0.6%~1.36%)而言,大致来看,亚洲各地区的血中尿酸平均值与痛风的患病率均呈现增加态势。表2一9是截至2002年止,亚太各地区有正式文献记载的血中尿酸平均值与痛风的患病率。
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4 O$ g) d2 i. {* `6 `5 m" v" c9 E  g# V一、诊断标准    7 u! D: `5 ^# c" w0 y/ N# F' B
      高尿酸血症临床上定义为男性血中尿酸值≥7 mg/dl,女性则为绝经前血中尿酸值≥6mg/dl。急性痛风性关节炎的诊断,应力求严谨,建议尽量遵循美国风湿病学院(ACR)制定之分类标准(表2一10)以提高诊断的正确性。6 J8 }/ E7 `4 v5 s1 V: e4 m
二、流行病学特征与危险因子   
, r, D& n" M( c3 }2 X      西方国家高尿酸血症的患病率在成人男性约为2.3%~17.6%。在中国台湾,根据周等人于1988年在埔里所进行的社区性流行病学研究,发现30岁以上成人有高尿酸的比例相当高。其高尿酸血症患病率为17.3% (n=1065) (男性UA≥7. 7mg/dl,女性UA≥> 6 . 6mg/dl) ,其中男性20.3%,高于女性 14%。而1991~1992年林等人于金门进一步调查发现男性高尿酸血症患病率为25.8% (391/1515),女性高尿酸血症患病率为15.0% (250/1670)。其中,高尿酸血症患者罹患痛风的比率:男性为11.5%,女性为3%。经由埔里以及金门的患病率调查研究让人们意识到高尿酸血症与痛风确实已成为华人预防医学的一项重要议题。不同之种族和文化背景下,高尿酸血症患病率会有所不同。在很多太平洋附近国家之原住民均较当地非原住民有较高之尿酸值。如新西兰毛利成人高尿酸血症之患病率为23% ,明显较当地白人9%的患病率高。中国台湾原住民的研究调查也有同样情形,张等人于中国台湾南部的研究发现原住民成年男性高尿酸血症约为27%~45%,女性约为 13%~41%。在中国大陆地区方面,根据陈等人在上海地区针对15岁以上样本数为2047的研究中发现,高尿酸血症的患病率为10.1%(其中男性14.2%高于女性7.1%)
5 _; N3 [% K1 T8 e+ `6 l; Z7 _ 2-10.jpg - ~& g$ r, g9 _- c6 b0 p
      在西方国家,痛风的发生率约为 0.2~0.35/1000人,而患病率则为0.16%~1.36%。有人调查上海地区发现痛风的患病率为0.34%。在中国台湾,根据林等人于金门之调查则为 1.6%(男为2.9%,女为 0.45%)。而原住民则有较高的痛风患病率,周等人研究中部泰雅族成人约11%有痛风,张等人南部原住民的调查显示 40岁以上男性 15.2%,女性4.8%患有痛风。研究这些比率间的差异时,应该了解痛风患病率和发生率的统计困难点源自于疾病本身的再发性;而发生误诊的原因,大部分由于问卷中病人的回答,而少数则是由于医生本身的误诊。况且,痛风之流行比率也逐渐改变,比如男女病人的比例由以前的20:1;变为现今2~7:1。其中主要原因在于生活方式的改变、药物的使用和寿命的延长等因素。不过,痛风还是以40岁以上的男性发病为主,儿童和停经前的女性则少见。血中尿酸值是决定痛风的最重要因素,根据文献统计当尿酸值<7.0 mg/dl时,痛风的年发生率为0.1%,当尿酸值为7.0~8.9mg/dl则为0.5%,而当尿酸值为9 mg/dl则可达4.9%。此外,当尿酸值为9 mg/dl时,痛风 5年的累积发生几率可达22% 。虽然痛风逐年在增加,但随着医学技术与观念的进步已使痛风石的发生逐年减少。根据Berger L(1975年)的报告,在1948~1953年时痛风石的发生率是53 % ,1969~1973年已下降为17%。但现在痛风石只见于少部分没有治疗或治疗不足的病患身上。  
# j, i0 _; x  q: R' z& d  [      一般而言,血中尿酸值的高低和肌酐、尿素氮、体重、身高、年龄、性别、血压和饮酒密切相关。儿童因肾脏有较高的尿酸清除率,故血中尿酸值一般为3~4 mg/dl,青春期男性约增加1~2 mg/dl,而后会随年龄而逐年上升。相反,女性于绝经前尿酸值平均为4 mg/dl,而绝经后则会上升并与男性相同,所以痛风较常见于40~50岁的男性,但目前随着痛风逐年增加,年龄层已有下降的趋势,而女性则在绝经后才较易得痛风。根据金门社区的流行病学分析得到(图2一5):年轻时高尿酸血症的危险因子主要为高血脂,例如,高甘油三酯及高胆固醇等,这项结果反映出早期高尿酸血症的形成和饮食习惯有重要的关系。一旦进人中年,除了高血脂外,高尿酸血症和一些生活习惯产生显著的相关,例如饮酒、肥胖等。此外,高血压、肾功能异常等临床症状也开始合并出现。到了老年,最重要的危险因子则为利尿剂的使用,在高血压治疗的过程中,利尿剂一直被作为治疗的一线药物,虽然血压可以得到相对的控制,但不幸的是血中尿酸值逐渐上升。此外,由于长期的高尿酸血症,对肾功能所产生的影响也成为老年时期不可忽视的一部份。女性在绝经以前尿酸值显著低于男性,然而在绝经后尿酸值则有急起直追的情形,这项研究结果也反映在各项相关危险因子上,如高血脂、高血压、肥胖、肾功能异常比率等均在女性绝经后有非常显著的上升。   
0 s/ }% h# Y1 O7 j9 V9 h8 B+ F, m      高尿酸血症虽为导致痛风发作的最重要生化基础,不过根据过去的研究结果显示,约只有10%~12%的高尿酸血症病人患有痛风,而没有并发痛风的高尿酸血症患者称为无症状高尿酸血症。由此可知高尿酸血症并不等于痛风,高尿酸血症是血清中尿酸盐过饱和的生化紊乱现象,而痛风则起因于单钠尿酸盐(monosodiumurate, MSU)沉积所引发炎症反应的一种疾病。林等人于金门社区所进行的社区无症状高尿酸血症患者追踪研究(总样本数 565例;男335例,女230例)结果发现,男性5年的痛风累积发生率为18.83% (42/223)。深人分析其危险因子(图2一6):第一,尿酸浓度为最重要的因素,无症状高尿酸血症患者的现存尿酸浓度基本上已构成其未来罹患痛风的相对危险性,现存尿酸浓度每增加一单位(mg/dl),未来痛风的发生机会也随之增加5倍。第二,在现存条件中,除了尿酸浓度外,血中肌酐值也能预测未来罹患痛风的相对危险性。研究结果显示,无症状高尿酸血症患者中,特别是那些尿酸值仍处于边际型的患者(尿酸值介于7.0~9.0mg/dl),其现存血中肌酐值愈高,未来痛风的发生机会也随之增加。第三,除了现存条件外,还有其他因子能增加未来发生痛风的危险性,这些因子包括体重的增加、利尿剂的使用、喝酒习惯等,在高尿酸血症的疾病进展过程中,可能导致血中尿酸值的迅速波动,进而导致急性痛风的发生。& i2 Z. T* I  ]1 x! Q, b& p
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三、疾病的进展      o/ D( W  E* C( E
      尿酸浓度除了和痛风的发作有关外,目前文献发现其和心脏血管疾病及胰岛素抵抗(insulin resistance)有关,尿酸值本身可视为胰岛素抵抗综合征及心脏血管疾病的重要生化标记(表2一11)。特别在高血糖与高胰岛素血症方面,根据林等学者于金门的社区研究成果发现:①尿酸浓度无论对于糖尿病或高血压均是一非常重要的独立危险因子,且尿酸浓度与胰岛素抵抗之间的关系存在着直接相关(经过多重因子模式分析后的结果)。这项研究成果提示高胰岛素血症似乎在另一个可能路径中的作用,高胰岛素血症对于肾脏所造成的影响直接导致高尿酸血症,并将高血压与高尿酸血症更紧密地结合在一起(图2一7)。因此对高尿酸血症患者在预防医学工作上的展望,不仅要把预防痛风发生作为首要任务之外,还应当进一步关心高尿酸血症所代表的某种程度胰岛素抗性的存在。②女性高尿酸血症合并的胰岛素抵抗与高血糖程度明显高于男性,且独立于绝经的干扰作用。经过该团队的长期观察与分析发现:血中尿酸浓度与高胰岛素血症及高血糖的相关,女性比男性显著。这项研究成果显示,尿酸浓度与高血糖及高胰岛素血症的相关有性别上的差异。③许多研究结果均发现,大多数高尿酸血症病人并没有症状,针对这些所谓的无症状高尿酸血症病人是否该给予降尿酸药物治疗?而标准又为何?目前的文献记录无论对于药物的副作用、病人的需求以及临界值的标准化等方面,仍有很多争论,但事实上,无症状高尿酸血症病人往往因为没有痛风症状,而被忽略了高尿酸血症可能潜在的健康危害。总之,针对无症状高尿酸血症病人应先从人口特性着手分析其危险因子,并透过卫生教育的手段逐步进行健康促进工作。此外,更应当早期预防、提早筛检高尿酸血症背后可能合并存在的胰岛素抵抗综合征。   
/ K, J+ K4 z# R6 r' Y# J" k      在痛风性关节炎进展阶段,其临床表现为发病急剧,多因午夜后足痛惊醒,疼痛高峰约在起病后24~48小时左右,呈刀割般或咬噬般剧烈。关节及周围软组织出现明显红肿热痛,发病处甚至连被单覆盖或周围轻微震动都不能忍受。60%~70%患者的第一次发作位于第一趾跖关节,而在病程中约90%以上患者的症状出现在该部位;其次为足背、踝、膝、指、腕、肘关节;至于肩、髋、脊椎等关节则少见。痛风不仅带给病人难以忍受的激烈疼痛,同时还必须考虑到高尿酸血症所引发的肾脏功能性障碍、心脑血管障碍等并发症。痛风的疾病进展及临床表现大致上可分为五阶段:    9 f5 a- {- l3 A& C
     1)无症状高尿酸血症;
+ i1 l+ Q$ K& ^0 o: P% o     2)急性痛风关节炎;! ^# c: A( x; d' X
     3)不发作期(间歇期);
, i# J. |% U  O: c     4)痛风石及慢性关节炎;
$ x* l& e- f  }* Q7 o0 H6 R3 S/ M     5)肾脏病、心血管疾病等合并症。0 F2 \4 i, Q) W  @+ o* f7 p- u7 g" a

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四、痛风的健康促进策略
& B) V7 R/ Z0 K( p9 y      探讨痛风在流行病学上各项差异的目的,无疑希望能更确切掌握危险因子的致病模式与疾病的自然史,并透过模式的适当构建而协助进一步健康促进策略的研拟。因此,根据痛风危险因子模式的特色以及疾病自然史的进展,搭配健康促进的最新概念而提出一涵盖三层面(健康教育、健康保护、健康预防)的健康促进策略(图2一8)。4 y: z  u* X% W/ ^% s
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     1.健康教育:对危险因子的认识   # ?2 r2 V! M$ T7 r, ]2 i
      根据痛风的二阶段危险因子模式分析(图2一6),在痛风的健康促进第一段预防工作规划中,应当先着眼于现存尿酸浓度与肌酸酐值的监控,特别是针对那些所谓的高危险群(例如,肥胖或具有家族病史者),同时必须长期搭配固定时间加以监控。除此之外,应针对这些高危险人群进一步加以卫生教育,了解稳定控制体重、高血压治疗避免使用利尿剂、喝酒习惯的控制、避免暴饮暴食及注意气候的变化等促成因子在疾病中的意义,以预防血中尿酸值的迅速波动而避免急性痛风的发生。   
  C7 F( v; [4 O& h: x$ g7 V      2.健康保护:诱发因子的保护,症状复发的控制    4 z0 K: I' o# Q' ^
      许多罹患痛风的病人,由于缺乏对疾病正确的认识,再加上错误的仿效,往往透过自行服用止痛药来寻求症状的解除,因而忽略了根本的预防之道。不仅饱受接二连三复发的痛苦,更要承担长期以来可能导致的各种后遗症的风险。因此,应持续第一层面(健康教育)的方向,藉以告知病人必须长期且固定时间地监控自身尿酸浓度与肌酐值,才能做好预防下次痛风发作的基础工作。此外再配合第二层面(健康保护)的预防工作,即痛风的病人须和医师就症状及相关致病因子保持密切的联系与沟通,并针对饮食及生活习惯进行必要的健康保护工作,才能有效地遏制痛风病情的延续。其中,饮食的一般原则为避免高嘌呤饮食,如动物内脏、沙丁鱼、蚝、蛤、蟹等嘌呤含量丰富者(可参考一般痛风患者饮食指南手册),并应严格戒酒,以避免急性痛风的发生。此外,为促进尿酸排泄宜多饮水,使尿量每天在2000毫升以上。不宜使用抑制尿酸排泄的药物如利尿剂、小量阿司匹林等。肥胖者应减少热量的摄取以控制或降低体重。此外,避免过度劳累、紧张、受湿冷,穿鞋要舒适,保护关节避免受伤等也很重要。8 y& X) y  J- T+ R% P! H" e
      3.健康预防:痛风关节炎合并症的控制和疾病恶化的预防   
) I5 P+ C0 h( C$ P      痛风的临床治疗,原则上希望能达到三个目的:①及时控制痛风关节炎的发作;②长期治疗高尿酸血症,以预防尿酸钠盐沉积造成关节破坏及肾脏损害;③预防其他心脏血管系统病情的恶化。虽然痛风的症状可以改善,但要彻底根治并不是件容易的事。痛风的形成在于高尿酸血症,即使将痛风的症状消除,血中尿酸值的下降仍需要长时间有耐心、恒心及规律的生活起居和饮食习惯的改变。因此,要根治必须要一段时间。而痛风不仅带给病患令人难以忍受的剧烈疼痛,同时还必须考虑到高尿酸血症背后可能合并的胰岛素抵抗综合征的存在及其所引发的肾脏功能性障碍、心脑血管障碍等并发症。因此,在长期治疗过程中,病人仍需充分和医师保持密切的联系与沟通,共同为预防痛风所导致的肾脏损害及其它心脏血管系统合并症而努力。: m4 y5 E$ k6 T; }$ U
                                                                                                ( 林宽佳  林孝义  周碧瑟 )
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