类风湿性关节炎患者的甲氨蝶呤的耐药性问题

健康宝宝 · 发表于 2010-7-6 23:29:58

上个世纪90年代以来，随着国内外治疗RA的新药（如爱若华、各种对抗TNFa的生物制剂等）不断上市，这个治愈RA，或达到临床缓解的目标看来越来越可能被达到。
长期以来，甲氨蝶磷（mtx）做为一种治疗RA的第一线DMARDs，被很多国家的风湿科医生或专家所采纳应用。迄今为止，几乎所有治疗RA新药的上市前临床试验均将它列为首选的阳性对照药物，甚至有学者将之比喻为Anchor Drug。但很可惜的是，长期治疗RA时，部分RA患者会对MTX疗效欠佳，甚至无效，导致临床医生往往被迫改用或加用其他药物（如爱若华、新型TNFa拮抗剂）。导致MTX疗效不佳或不能耐受的原因是什么？这个问题长期以来，一直没有一个统一的意见或回答。
2007年Nature系列杂志的Clin Pract Rheumatol杂志发表了一篇荷兰的医学专家的关于传统DMARDs耐药性的综述性论文。在文章中，作者详细介绍了有关MTX耐药性的最新进展。首先，MTX发挥疗效，必须进入靶向的免疫细胞内，而进入细胞主要通过二条途径：还原型叶酸转运蛋白（RFC）途径和叶酸受体（FR）途径，而柳氮磺胺吡啶（SSZ）能竞争性结合RFC，而叶酸能竞争性结合FR，所以临床上如应用MTX同时，合并应用SSZ或高剂量的叶酸会降低MTX的疗效，或者先天的FR或RFC水平较低的，都会引起患者对MTX耐药。其次，MTX进入细胞后，机体可通过ATP调节的ABC亚科转运蛋白（ABCC1－ABCC5）将细胞内的MTX溶出至细胞外，从而导致细胞内MTX的水平下降，减少MTX疗效。第三，细胞内的MTX可通过叶酰基聚谷氨酸合成酶转化成叶酰基聚谷氨酸化的MTX（MTX－PG），反之后者可通过叶酰基聚谷氨酸水解酶转化成MTX。与MTX比较，MTX－PG的细胞溶出度显著下降，使细胞内的MTX水平持续稳定或高表达，从而增加MTX的疗效。同时MTX－PG可直接作用各个靶向酶（如：二氢叶酸还原酶、5－氨基咪唑－4－氨甲酰核苷酸甲酰基转移酶等），从而抑制嘌呤和胸腺嘧啶的合成，以及炎症因子（如：TNF）的释放，最终发挥MTX的疗效，所以任何能改变靶向酶的活性或表达，损害MTX－PG存在或表达的因子，都会直接或间接地导致MTX耐药。最后，外源性或内源性地补充叶酸或嘌呤，以及肝脏代谢增强（如将MTX代谢成7－氢化MTX）都会影响MTX的疗效，产生耐药。
综上所述，MTX耐药可分为先天性或后天获得性。任何能够改善MTX的细胞内外转运、增强MTX－PG及某些靶向酶的水平或表达，都可能会增加MTX的疗效，避免耐药。

紫色风铃 · 发表于 2010-7-6 23:47:10

好！不错！宝宝总能整来新进展新报导新内容！十二分的感谢！辛苦了！我们的美女斑竹！

健康宝宝 · 发表于 2010-7-7 13:03:12

呵呵，风铃总能给俺十二分滴鼓励[shuang]

梦里水乡 · 发表于 2010-7-7 16:49:54

好厉害的版主[hua][shuang]

大人物 · 发表于 2010-7-7 23:40:27

留个记号明天看，没看就知道是好贴！：）

卖唱的 · 发表于 2010-7-8 02:12:34

好好好！！！学习

博达 · 发表于 2010-7-8 14:50:14

健康宝宝的乐观向上及热心服务康友的精神为我们树立了好榜样！赞！[hua][hua][hua]

健康宝宝 · 发表于 2010-7-8 22:37:18

健康宝宝的乐观向上及热心服务康友的精神为我们树立了好榜样！赞！[hua][hua][hua]
博达发表于 2010-7-8 14:50

好久不见，博达可好？用眼还疲劳么？想你呢~
在你的地盘班门弄斧，见笑了，得多向你学习，有空可要来指教我们哈：）

博达 · 发表于 2010-7-11 10:11:57

上网少些眼感觉好些，RA 也控制不错，常来论坛但疏于发言，主要还是变得懒惰。宝宝的话让我汗颜哦。。。深感自己太不称职！不过有博学勤奋热心的宝宝吾心安矣！呵呵。。。。。[guilian]

春夏秋冬 · 发表于 2010-7-11 14:04:42

补充叶酸会降低MTX的疗效看来有科学依据的哦，所以能顶住MTX的副作用的就尽量不要服叶酸。谢谢健康宝宝。

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[甲氨喋呤] 类风湿性关节炎患者的甲氨蝶呤的耐药性问题