大家一起讨论关于义赛普降低免疫力的问题

天天天蓝

先谈谈降低免疫力的问题。

从理论上来说，不管是激素，还是MTX，还是益赛普等TNF拮抗剂，凡是要控制RA病情发展的药物，其作用机制都是要抑制RA过度的免疫反应，那么，在降低免疫反应的同时，同样也会削弱人体免疫系统的防御能力。所以，和那些不用药的RA相比，使用了传统DMARD或TNF拮抗剂以后，总体感染的风险是会增加的。

尽管存在临床数据的差异，目前临床上较为一致的看法是，TNF拮抗剂和传统DMARD在增加总体感染的风险上无显著差异，但在严重感染的发生风险上，TNF拮抗剂要高于传统DMARDs。

天天天蓝

不过，在目前问世的5个TNF拮抗剂中，依那西普（国产的益赛普和国外的恩利）是唯一的模拟人体自身的TNF受体的蛋白，其余的都是抗TNF单抗类的药物，也就是说，人体内并不存在的、在体外人工合成的、用来对抗人体TNF的抗体蛋白。

人体自身的TNF受体，对于TNF仅具有部分的阻断作用，而体外合成的抗TNF抗体，则可以对TNF形成几乎完全的阻断。

正是这一结构和功能上的差异，使得依那西普（国产的益赛普和国外的恩利）在安全性上要明显优于其他的TNF拮抗剂。临床数据可以表明，在严重感染的发生风险上，益赛普与传统的病情改善药是相似的，而抗TNF单抗类的TNF拮抗剂，严重感染的发生风险要高于传统药物。

北医三院最近在《临床药物治疗杂志》发表了一篇综述：《生物制剂治疗类风湿关节炎致严重感染的状况及预防》，http://www.91sqs.com/474/viewspace-63186.html

对于依那西普和抗TNF单抗类的TNF拮抗剂在安全性方面的区别，文章中是这样来描述的：
总之,虽然各临床试验并未得出一致结论,但多数研究及荟萃分析显示英夫利昔（类克）与阿达木单抗能增加RA患者严重感染的风险,尤其是在与MTX联合使用时。结核感染是使用抗TNF单抗时不容忽视的问题。而依那西普、anakinra和阿巴西普与传统的病情改善药引发严重感染的概率相似,且结核感染发生较少。

天天天蓝

1# 含章

所以具体到楼主的问题，我的看法是，简而言之一句话：

益赛普和MTX等传统药物一样，有可能会降低RA的免疫力，但在总体感染和引发严重感染的风险上，益赛普并未超出MTX等传统药物。尤其是在引发严重感染的风险上，益赛普要优于类克、阿达木等抗TNF单抗类的TNF拮抗剂。

所以，在使用益赛普，或者是MTX等传统药物时，在用药期间固然要注意防护、降低感染风险，但也不要过分担心，因噎废食。

天天天蓝

尽管非常担心益赛普在感染方面的副作用，但我估计楼主可能不会去看我在上面推荐的综述：《生物制剂治疗类风湿关节炎致严重感染的状况及预防》，所以我将有关的内容摘抄过来，供关注这个问题的朋友参考：

　多数的依那西普治疗RA 长期安全性研究显
示,与MTX相比,依那西普不增加严重感染的发生
率,且结核感染的报道较少。在一项为期2年、对
632例早期RA 患者的研究发现,MTX、依那西普
10mg或25mg治疗组患者发生严重感染的概率相
似,分别为4.11%、2.14%和3.14%。无1例出现结
核和机会性感染[ 3 ] 。另一项为期1年的随机双盲
对照试验证实,MTX、依那西普与联合治疗组发生
感染(分别为64%、59%和67% )及严重感染(均为
4%)的概率也相似,联合治疗组未增加感染及严重
感染事件的发生,且无1 例出现结核和机会性感
染[ 4 ] 。
　　

天天天蓝

综述中关于阿达木感染风险的介绍：

对比研究发现,阿达木单抗治疗时严重感染的
发生率明显高于安慰剂。一项为期两年、对早期进
展性RA患者的研究表明[ 5 ] ,虽然感染总发生率在
MTX组、阿达木单抗40mg组及联合治疗组间无明
显差异,但严重感染的发生率在联合治疗组明显高
于单用阿达木组,其中肺炎是最常见的感染类型,
联合治疗组还出现了1例结核。Keystone EC等[ 6 ]
对活动性RA患者进行为期52周的研究显示,与
单用MTX组相比,阿达木联合MTX组发生严重感
染的概率明显增高( P < 0.05) ,但是进一步分析发
现,仅在阿达木单抗40mg联合MTX组发生严重感
染的概率明显增高( P < 0.01) ,且结核、肺组织胞
浆菌病和带状疱疹均发生在该组,而阿达木单抗
20mg联合MTX组发生严重感染无明显增高。

天天天蓝

综述中关于英夫利昔（类克）的介绍：

Lip sky PE[ 7, 8 ]对比了单用MTX和不同剂量英夫
利西(3mg·kg- 1或10mg·kg- 1 )联合MTX治疗428
例RA的感染发生率发现,不管是第1年末还是第2
年末, 3组间均无明显差别,但是进一步分析低剂量
长周期组发生严重感染的机率明显低于其他各组。
St Clair EW等也进行了一项为期54周共1040例RA
的类似研究显示,英夫利昔(3mg·kg- 1或6mg·kg- 1 )
联合MTX组发生严重感染的概率明显高于单用
MTX者,两种剂量的英夫利昔联合MTX组之间无
明显差异,出现活动性肺结核的4例患者均来自英
夫利昔治疗组[ 9 ] 。上述两项研究的结果不一致可
能与样本量、剂量及英夫利西使用方法不同有关。
荟萃分析显示,不管哪种抗TNF单克隆抗体(英夫
利昔或阿达木单抗)治疗RA,均可能增加严重感染
的发生风险,总体OR为2.0 (95%CI为1.3～3.1,
P < 0.01) ,高剂量组和低剂量组发生风险均高于
对照组,OR (95%CI)分别为2.3 (1.5～3.6)和1.8
(1.1 ～3.8 ) , 高剂量组又高于低剂量组(OR 为
1.4, 95%CI为1.0～2.0) [ 10 ] 。

宅姨

10# 天天天蓝

我们是跟着楼主的话题走，呵呵。期待你给与更多的关注，发表一下高见啊。

天天天蓝

17# 宅姨

谈不上是高见，现在是循证医学时代，讲求用证据说话。而不是个人的主观推测。

对于作为证据的临床试验，也还要根据证据的质量进行分级。不同的治疗观点或许会存在明显的差异，目前支持它的证据质量分级水平是怎样的，就能反映出这个观点在目前看来的可靠程度。

发一篇关于循证医学的介绍，您先了解一下什么是“循证医学”，这和中医的经验医学的模式是很不相同的：

循证医学的介绍
http://www.91sqs.com/474/viewspace-45413.html
   

用最短文字描述循证医学的定义就是“遵循证据的医学实践过程”。 20世纪后半叶，人类的疾病谱发生了变化，从单因性疾病向多因性疾病改变，因此相应的治疗也变成了综合性治疗。在综合性治疗中，每一种干预措施可能都只产生很小的疗效，因此对其评价就必须要借助特定方法，即大样本多中心临床试验。1948年，英国进行了人类第一项随机对照试验 (RCT)，即链霉素治疗结核病的研究，证实链霉素疗效非常好，因研究方法严格，其结果很快得到公认，从此，RCT被确立为评价临床疗效最有效方法。不过，尽管研究者使用的都是RCT，但不同研究者针对同一问题所得出的结果可能大相径庭，使得临床医师不清楚应相信谁?于是，产生了荟萃分析和系统综述等方法学，可保证把相同的高质量临床研究集中起来，最终拿出一个结论，解决临床医师无所适从的问题。
      循证医学实践过程中的“三要素”：①参考当前所能得到的最好的临床研究证据;②参照医师自己的临床经验和在检查病人过程中所得到的第一手临床资料；③尊重病人的选择,将病人的意愿提到很高的程度上，如癌症病人要考虑到其经济情况及个人意愿，年轻病人要考虑到其性生活能力。脱离以上“三要素”的医学是经验医学。
      循证医学的两大核心，即“证据要分级，推荐有级别”。把临床研究证据分下列5级：大样本多中心RCT或收集这些RCT所作的系统评价和(或)荟萃分析；单个的大样本RCT；设有对照组的临床试验；无对照组的系列研究；专家意见、描述性研究和病案报告。临床证据越好，推荐力度越大。专家意见只局限于一点，无法与全世界治疗同一疾病的高级别证据相抗衡。
      循证医学的“四大原则”是即基于问题(临床关注的问题或重大的科学问题)的研究、参考当前最好的证据决策、关注实践的效果及后效评价和止于至善。
     循证医学的发展经历了三个发展阶段。第一个阶段是1992年加拿大人首先提出了循证医学(evidence-based medcine)，完全是针对“如何评价临床多因性疾病及其综合性治疗的疗效”而提出的。并非常强调对RCT的系统评价，但大样本多中心RCT数量很难完成，数量很少，有些根本不可能做RCT，而临床研究中存在着大量设有对照组的非随机临床试验，因此循证医学专家们现在正在研究怎样把这种试验的有效成分提炼出来, 并有一定的权重。第二个阶段是在二十世纪九十年代中后期，即1996-1998年间，英国人运用循证医学理念、方法和证据进行政府决策，解决公共卫生、公共产品、公共服务和公共体系中的问题,提出了循证卫生保健(evidence-based health care)的概念,将高级别证据用于社区人群和大众。第三个阶段从2000年开始，将循证医学外延到各个需要证据决策的领域中，提出广义循证观，其三要素包括:①凡事都要循证决策;②要与时俱进, 不断补充和完善高级别证据;③后效评价，止于至善。2003年首次在Cochrane年会上提出，即被全世界循证医学同行认可，2004年又提出了循证科学(evidence-based science)概念。

目前，循证医学的发展尚处于早期阶段，截至2005年8月，在Cochrane协作网所有2435个系统评价中，也只有30%的证据能确切地说“是”或 “否”，其余70%不能确定，因此，人类征服疾病是一个非常漫长的过程。即使是一些世界上流行的大病种，采取最流行的治疗方法，也没有证据证明其究竟是有效还是无效。如循证医学证据显示，全世界因腰背痛而请病假者占所有开病假条者的1/3以上，但从最便宜的到最昂贵的128种腰背痛治疗手段中，竟然没有一种被循证医学证据证明有效。   

循证医学与经验医学的区别是：①证据来源。经验医学的证据来源于教科书和零散的临床研究，而循证医学的证据则完全来源于临床研究，且多为前瞻性研究。②检索方法。经验医学很难做到系统与全面，而循证医学则一定要求系统与全面，并有一套方法和一系列的系统来保证其系统与全面。③拿到证据后评价。经验医学并没有要求评价证据，而循证医学则要求对证据进行严格评价，而且有一套严格的评价方法。④判效指标。循证医学强调终点指标，即病人的生存能力、生活质量和工作能力，而非中间指标，因而更接近病人的需求。⑤治疗依据。经验医学可以是动物实验或间接依据，而循证医学完全是临床依据。⑥医疗模式。经验医学以疾病和医师为中心，而循证医学以病人为中心。因此，从理论上来说，循证医学优于经验医学的，但不一定在各个方面都一定优于经验医学，还需要时间和实践的检验。循证医学不能否定和取代所有的经验医学，经验医学能解决的问题将不需要循证医学的研究；经验医学解决不了的问题，循证医学若能解决，则必定提供高质量证据予以证实，若解决不了，则还需经验医学和循证医学研究并行探索。

天天天蓝

这是循证医学中，关于证据质量分级的几种划分方法：

1. 美国预防医学工作组(U.S. Preventive Services Task Force)的分级方法，可以用于评价治疗或筛查的证据质量:

* I级证据：自至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据；

* II-1级证据：自设计良好的非随机对照试验中获得的证据；

* II-2级证据：来自设计良好的队列研究或病例对照研究(最好是多中心研究)的证据；

* II-3级证据：自多个带有或不带有干预的时间序列研究得出的证据。非对照试验中得出的差异极为明显的结果有时也可作为这一等级的证据；

* III级证据：来自临床经验、描述性研究或专家委员会报告的权威意见。



英国的国家医疗保健服务部(National Health Service) 使用另外一套以字母标识的证据分级体系。上面的美国式分级体系仅适用于治疗获干预。而在评价诊断准确性、疾病自然史和预后等方面也需要多种研究提供证据。为此牛津循证医学中心(Oxford Centre for Evidence-based Medicine)提出了另外一套证据评价体系，可用于预防、诊断、预后、治疗和危害研究等领域的研究评价：

* A级证据：具有一致性的、在不同群体中得到验证的随机对照临床研究、队列研究、全或无结论式研究、临床决策规则；

* B级证据：具有一致性的回顾性队列研究、前瞻性队列研究、生态性研究、结果研究、病例对照研究，或是A级证据的外推得出的结论；

* C级证据：病例序列研究或B级证据外推得出的结论；

* D级证据：没有关键性评价的专家意见，或是基于基础医学研究得出的证据。



总的来说，指导临床决策的证据质量是由临床数据的质量以及这些数据的临床“导向性”综合确定的。尽管上述证据分级系统之间有差异，但其目的相同：使临床研究信息的应用者明确哪些研究更有可能是最有效的。



此外，在临床指南和其他著述中，还有一套推荐评价体系，通过衡量医疗行为的风险与获益以及该操作基于何种证据等级来对医疗行为的医患沟通作出指导。以下是美国预防医学工作组(U.S. Preventive Services Task Force)的推荐评价标准：

* A级推荐：良好的科学证据提示该医疗行为带来的获益实质性地压倒其潜在的风险。临床医生应当对适用的患者告讨论该医疗行为；

* B级推荐：至少是尚可的证据提示该医疗行为带来的获益超过其潜在的风险。临床医生应对适用的患者讨论该医疗行为；

* C级推荐：至少是尚可的科学证据提示该医疗行为能提供益处，但获益与风险十分接近，无法进行一般性推荐。临床医生不需要提供此医疗行为，除非存在某些个体性考虑；

* D级推荐：至少是尚可的科学证据提示该医疗行为的潜在风险超过潜在获益；临床医生不应该向无症状的患者常规实施该医疗行为；

* I级推荐：该医疗行为缺少科学证据，或证据质量低下，或相互冲突，例如风险与获益无法衡量和评估。临床医生应当帮助患者理解该医疗行为存在的不确定性。

宅姨

谢谢天天天蓝！我尽量仔细看，还是觉得太专业了。但是我总结了一把，就是循证医学，力求病人第一，我支持！反正医学工作者尽心努力，我们就会有福音。
有个问题：“在一项为期2年、对
632例早期RA 患者的研究发现,MTX、依那西普
10mg或25mg治疗组患者发生严重感染的概率相
似,分别为411%、214%和314%。无1例出现结
核和机会性感染[ 3 ]。。。。。。”这里面的411%等，是指对比正常人吗？还是不用所试验的药品的患者？还是挺高的比例，想弄清楚。谢谢！