EULAR 2010年合成和生物抗风湿病程改善药治疗类风湿性关节炎的推荐（选摘本）

散木

EULAR 2010年合成和生物抗风湿病程改善药（DMARDs）治疗类风湿性关节炎的推荐（选摘本）

    摘要

   不同的风湿病医生治疗类风湿性关节炎的方案是不同的，而且目前还没有一个明确和共识的治疗类风湿的国际推荐。本篇论文对合成和生物类抗风湿病程改善药以及糖皮质激素治疗类风湿的方案进行了推荐，还对治疗方案和药物经济学进行了说明。该推荐的循证医学证据来源于对于有关合成抗风湿病程改善药、生物类抗风湿病程改善药、糖皮质激素、治疗方案和药物经济学的五大系统性文献回顾（SLRs）。在Delphi样流程中，专家讨论了SLR的循证证据，并概述成一个专家意见。同时，形成了循证证据的等级、推荐的强度和一致意见的等级。通过优先选择甲氨蝶呤单药治疗合并或不合并糖皮质激素，或者在合成抗风湿病程改善药和肿瘤坏死因子抑制剂治疗失败时，大多数患者是选择合成抗风湿病程改善药联合治疗还是选择应用生物制剂的讨论，最后形成了十五条推荐，涵盖了常见的临床问题，例如治疗的目标为缓解/降低疾病活动度。同时，还额外增加了治疗有效性的性价比方面的讨论。根据循证医学证据和专家意见，这些推荐试图告知风湿病医生、患者和其他医务工作者一个有关应用抗风湿病程改善药和糖皮质激素以及类风湿治疗方案的欧洲共识，以期能让类风湿患者达到最佳预后。

     介绍

    类风湿性关节炎的治疗主要依赖几个原则。药物治疗，包含抗风湿病程改善药、非甾体抗炎药物和糖皮质激素，以及非药物手段，例如物理治疗、职业治疗和心理治疗，两者结合在一起，最后能够达到成功治疗。然而，类风湿治疗的主要手段是应用抗风湿病程改善药。在过去的10年里，抗风湿病程改善药治疗已经发生就巨大变化，达到了以往无法预期的疗效。最近几年，不断出现新型并高效的抗风湿病程改善药，勇气是针对肿瘤坏死因子、白介素1（IL-1)受体、IL-6受体、B淋巴细胞和T细胞共刺激因子的生物制剂。此外，还出现了一个化学类的抗风湿病程改善药——来氟米特，以及已应用了几十年的化合物甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶和糖皮质激素。这些药物已经被重新验证，以取得更佳的疗效。比如，目前已经证实了高剂量甲氨蝶呤的临床疗效，以及糖皮质激素具有改善病程效应，尤其当联合应用传统抗风湿病程改善药时。在此期间，治疗策略也发生了变化，最初强调早期转诊，并根据各药物的临床疗效早期选择抗风湿病程改善药治疗，之后显示应用复合指标监测疾病活动度进行强化治疗，以及适当转换药物治疗方案，是高度有效的方法。

    尽管所有有关药物和治疗方案的临床和观察性试验数据已有很大的启发性，但患者和风湿病医生目前已经被这些信息所淹没，尤其在开始选择或改变类风湿患者的治疗方案时，并不是那么容易和最终确定走哪条路。实际上，最近的一次欧洲风湿病学年会上进行的一项调查显示，在风湿病医生之间，治疗目标和治疗方案的某些方面是不一致的。这些不一致部分是由于类风湿患者的主治医师的态度、所就诊的医疗单位（教学医院和私人诊所）、患者的喜好和医保政策不同所引起。目前有关不同药物制剂或治疗方案的疗效方面的循证医学证据信息还是不非常充分，甚至有些还没有。

    据此，欧洲抗风湿病联盟最近制定了其主要目标，其中某些其他方面是指“到2012年，欧洲抗风湿病联盟将在欧洲提供治疗标准，并产生针对具有肌肉骨骼病变的患者的最好治疗”。由于改善病程最重要的是对类风湿患者的治疗干预，因此本次欧洲抗风湿病联盟专家工作组的目标是就合成和生物类抗风湿病程改善药治疗类风湿的推荐达成一致意见。

      方法

    工作组的目标是将改善类风湿病程的信息整合至实际临床推荐中去。本工作组的行为基础是形成临床推荐的欧洲抗风湿病联盟标准化操作流程，该流程要求组建专家委员会，负责根据系统性文献回顾和专家意见的循证医学证据达成共识。

    形成类风湿治疗临床推荐的工作量很大，因此将之分成五个主要部分：（a）在不联合糖皮质激素的情况下，合成抗风湿病程改善药单药或联合治疗；（b）糖皮质激素单药治疗或者联合合成抗风湿病程改善药治疗；（c）生物类抗风湿病程改善药；（d）治疗策略；（e）药物经济学。最后一部分被认为是很重要的，主要是根据现有的循证医学证据来理解类风湿的治疗费用。第四部分旨在寻求一个达到治疗目的的最佳治疗方案/策略，“策略”定义为一个能够达到治疗目标的长期的治疗方案。更重要的是，前三个部分必须包含所涉及药物的疗效、安全性和目前应用药物的临床监测等相关证据。

    本推荐将综合平衡药物的疗效和安全性，但是不会具体描述抗风湿病程改善药的毒性。有关这方面的重要信息可参见SLRs的相关文章。由于这些信息是形成本推荐的基础，所以实际上这些文章亦可被认为是本推荐的一部分。因此，在这里本推荐主要讨论的是药物毒性是可以控制的那部分药物，而且应用者是了解药物的各自风险或者是熟悉药物说明书提供的有关安全性信息的。此外，如果药物毒性是一个主要问题，那么在相应的推荐中将包括一个总体安全性警示。

    专家委员会共包含25名风湿病专家、2名患者、1名传染病专家、1名卫生经济学家和5名在训风湿专科医师。工作组成员来自12更欧洲国家以及美国。专家委员会被分成5组，每组由5—7个成员组成（包括1名在训风湿专科医师），具有负责上述5个议题中的一个。在第一次会议中，各小组所负责的领域，确定研究问题的优先次序、定义合适的检索词，并提交给全体委员会，后者根据共识做出最后决定。

    随后，在训风湿专科医师们在其导师的帮助下检索PubMed、Embase、Medline、the Cochrane Library  和近期摘要，进行各自的SLR，时间节点为2009年年中。SLRs包括荟萃分析、系统综述、随机对照试验、非RCTs和观察性研究（包括注册资料）。对于每一个研究问题，特别是涉及药物疗效和毒性的研究，需要关注研究入组的成人类风湿患者数、药物种类，以及用以比较的对照药物和研究结果，工作组分别检查了各自研究问题，尤其是所调查的药物疗效和毒性。如果可能，研究结果将采用“效果尺”进行量化，效果尺不设定单位，以便于不管各自试验中的评估指标来分析其疗效，这些数据将在SLRs报告中单独讨论。证据分类和推荐强度将根据牛津循证医学中心的标准来确定。

    在第二次工作组会议中，在训风湿专科医师们以汇总的形式向各小组递交SLRs结果。各小组成员所陈述的循证证据进行讨论和评估，并形成初步的推荐项目。这些推荐意见被汇报给全体工作组，后者详细讨论推荐的建议，在形成共识的过程中对推荐作适当的修正并且作出最后决定。最后一轮，工作组通过电子邮件的沟通方式对文字进行提炼，并对一致意见的等级进行匿名投票。此外，回复者还被问及推荐中哪些条目与其目前的临床治疗实践是一致的，如果不一致，他们是否会改变其临床方案？本工作组在2008年12月开始工作，在2009年6月完成。

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结果

       总纲

    在制定实际治疗推荐之前，工作组就几项原则进行了讨论，他们认为把这些原则传达给类风湿患者或者从事类风湿治疗的人很重要。这些治疗类风湿的原则是一般性内容，被认为是“总纲”。工作组一致确定了三条原则：

    （A）风湿病医生应该是主要负责治疗类风湿患者的专家。这一条表述源于有证据表明，与其他内科医生相比，在所有的主要类风湿性关节炎特征情况下，特别是在关节损害和躯体功能方面，风湿病医生经治的类风湿患者能够被更早诊断，接受更多的抗风湿病程改善药治疗，且预后更佳。风湿病医生能够运用合适的评估工具来评估类风湿患者的疾病活动程度，充分了解抗风湿病程改善药的适应症、禁忌症和不良反应。随着现代治疗手段和治疗策略的出现，它就变得尤为重要。因此，那些有炎症性关节炎的患者，特别是类风湿疑似患者，应尽可能早的就诊于风湿病医生。已有证据表明，延误就诊是导致类风湿患者延迟有效治疗的最主要因素之一。工作组有意在上述表述中加入了“主要”一词，因为类风湿患者的治疗还会有初级接诊医生和其他卫生专业人员通过多学科合作的方式参与。此外，在某些缺乏足够数量风湿科医生的国家内，该工作必须由其他科室有治疗类风湿经验的医生承担。

     （B）治疗类风湿患者旨在提供最佳的治疗方案，而且必须由患者和风湿病医生共同确定治疗方案。这一原则的内容含有两个主题：第一是“最佳治疗”的定义，工作组认为这将在随后的推荐中有所体现；第二是与患者“共同确定”，这个短语是指医生必须和患者讨论治疗目标、治疗计划，以及所推荐治疗方案的理由。

     （C）无论在医疗费用及生活费用，类风湿性关节炎都是一种昂贵的疾病，风湿病医生应考虑到这两个方面。专家委员会希望能够综合考虑到类风湿的直接和间接费用是非常高的，特别是治疗不充分的患者。新型治疗药物是昂贵的，尤其是生物制剂，但是这些药物可能会减少患者短期或者长期的间接花费，这一现实应在制定个体化治疗方案时加以考虑。这条根本原则还强化确定了应该对每条推荐的经济学方面进行评估，以考察类风湿性关节炎治疗的性价比。

      表1  非生物和生物抗风湿病程改善药治疗类风湿性关节炎推荐
     
      一  总则

      A  风湿病医生应该是主要负责治疗类风湿患者的专家。

      B  治疗类风湿患者旨在提供最佳的治疗方案，而且必须由患者和风湿病医生共同确定治疗方案。

      C  考虑到医疗费用和生活费用，类风湿性关节炎是一种花费昂贵的疾病，而且风湿病医生应该考虑到这两个方面。

      二  类风湿性关节炎治疗的最终15项推荐

      1  一旦类风湿性关节炎确诊，应早期使用合成抗风湿病程改善药。

      2  治疗目的是务必尽快使每一位患者达到缓解或者低疾病活动度状态；若患者在规定时间内未能达到上述目的，应调整治疗方案（每1—3个月进行调整），并且密切监测。

      3  活动性类风湿患者，甲氨蝶呤包含在第一个治疗策略之中。

      4  如患者对甲氨蝶呤禁忌或者不能耐受，以下可替代甲氨蝶呤作为一线治疗方案的药物：
         来氟米特、柳氮磺胺吡啶和注射用金制剂。

      5  初次使用抗风湿病程改善药的患者，不管是否联用糖皮质激素，可选用合成抗风湿病程改善药单药，而非两种以上联用治疗。

      6  低-中等剂量的糖皮质激素联合合成抗风湿病程改善药单药（或者联合两种以上合成抗风湿病程改善药）在刚开始的短期治疗期间，对控制病情有益，但是一旦临床条件允许，应尽快递减激素用量。

      7  如果首次抗风湿病程改善药治疗策略未达到预期效果，而且患者存在预后不良的因素，应考虑加用生物制剂；如果患者不存在预后不良的因素，应考虑换用其它合成抗风湿病程改善药。

      8  如果患者对甲氨蝶呤或者其它抗风湿病程改善药反应不佳（联用或者不联用糖皮质激素），应开始用生物抗风湿病程改善药治疗。目前常用的为肿瘤坏死因子抑制剂，包括阿达木单抗、certolizumab、依那西普、golimumab和英夫利昔，在使用时必须与甲氨蝶呤联用。  

      9  如果一种肿瘤坏死因子抑制剂治疗失败，应换用另外一种肿瘤坏死因子抑制剂，如阿贝西普、利妥昔单抗和tocilizuab。

      10 对于反复发作的重症类风湿患者，以及对生物制剂或者对合成抗风湿病程改善药有禁忌的患者，可考虑使用硫唑嘌呤（AZA）或者环孢素A（CsA），甚至是环磷酰胺（CTX）单药治疗或者联合前述的部分合成抗风湿病程改善药。

      11 尽管对有预后不良因素的患者更有益，每位患者都可以考虑强化治疗。

      12 如果患者能够持续缓解，在激素减量后，可考虑递减生物抗风湿病程改善药的用量，特别是在联用一种合成抗风湿病程改善药的情况下。

      13 如果患者能够长期保持缓解，可考虑谨慎降低合成抗风湿病程改善药的用量，应由医生和患者共同决定。

      14 初次使用抗风湿病程改善药的患者，若存在预后不良因素，也可考虑联合使用甲氨蝶呤和一些生物制剂治疗。

      15 如果调整治疗方案，除外疾病活动度的因素，骨质破坏进展情况、合并症、药物安全等其它方面也应该综合考虑。

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推荐

    就研究者通过的基于系统综述的证据，分组成员进行了充分讨论，并且针对每个议题提出了5—8个推荐，之后，所有成员对这些有关合成抗风湿病程改善药、激素和生物制剂治疗类风湿，以及类风湿性关节炎治疗策略和经济分析的初步建议进行分析和整合，并投票表决，最终形成有关类风湿药物治疗的治疗策略的15条推荐。最后，经济学评估小组再对这15条推荐中的每一条进行经济学评估。

     （1）早期使用合成抗风湿病程改善药（DMARDs）

      工作组一致同意绝大部分患者首次治疗时应使用合成抗风湿病程改善药，相当多的患者可因此达到低疾病活动度或者临床缓解。具有疗效证据的抗风湿病程改善药将在第3—6条进行讨论。而且，与早期使用抗风湿病程改善药治疗的患者相比，延迟使用的患者预后相对较差。因此，一旦确诊类风湿，就应该立即使用抗风湿病程改善药进行治疗。但是，在类风湿的最早期阶段，确诊并不容易，在类风湿疑似诊断时，也完全可以开始抗风湿病程改善药治疗。而且，美国风湿病学会（ACR）和欧洲风湿病联盟已经联合起草了关于早期类风湿的诊断标准。

      （2） 治疗目的是达到临床缓解或者低疾病活动度

      毫无疑问，达到缓解或者低疾病活动度比疾病活动能够更好的保护关节结构和功能，并且越早达标，结果越好。虽然低疾病活动度可以作为一个合适的替代目标，特别是对长期的类风湿患者，这点已经被最近定义类风湿治疗目标的专家委员会所肯定，但是缓解是主要的治疗目标，对早期类风湿患者更是如此，尤其是对于一些病程较长的类风湿患者。一些有关类风湿治疗策略的临床试验表明，以临床缓解患者低疾病活动度为治疗目标，较之没有常规随访的患者，每1—3个月调整一次治疗方案，同时结合严格的疾病监测的患者，在临床症状和体征、放射学证实的骨质破坏和关节功能等方面，可以获得更好的疗效。因此，建议上述治疗目标最好在开始治疗3个月内，最多在6个月内达到或者基本达到。但是，该时间窗并没有在比较试验中进行直接验证。这一专家观点的得出，主要基于以下两方面：一是有关类风湿治疗策略的临床试验认为，治疗1—3个月后可根据患者的临床反应转换治疗方案；二是有研究表明，类风湿患者治疗3—6个月时的疾病活动状态可以预测后面时间点的疗效。在3—6个月的时间窗内，应仔细对患者进行随访（如果有必要的话，每月一次），并对疗效和安全性进行仔细评估，以确定是继续加强目前的治疗方法或者是最后换成其它治疗方案。因此，临床医生应该经常对患者进行监测和疾病评估。尽管不同的类风湿治疗策略试验使用了不同的疾病活动性评估方法，目前专家建议使用包括关节计数在内的综合方法进行评估。目前常用的评估工具有：疾病活动度评分（DAS），28个关节疾病活动度评分（DAS28），简化的疾病活动度指数和临床疾病活动度指数。

     （3）甲氨蝶呤是初选用药

      甲氨蝶呤是一种非常有效的治疗类风湿性关节炎的病程改善药物。近来越来越多的观点认为，大剂量的MTX（20—30mg/周）比小剂量（7.5—15mg/周）治疗类风湿更有效。基于甲氨蝶呤单药治疗的效果，而且其与生物制剂联合使用能够提高生物制剂的疗效，甲氨蝶呤可被视作类风湿治疗的“锚药物”。对于没有用过抗风湿病程改善药治疗的早期类风湿患者，甲氨蝶呤单药治疗的疗效肯定，其临床疗效从未被其它合成药物所超越，也不总是被单药肿瘤坏死因子抑制剂所超越。基于上述事实，工作组认为甲氨蝶呤应早应用于类风湿患者。这有表述包括3层含义：a “首选治疗方案的组成之一”是说它可与其它药物联用（见下）；b “活动性类风湿”是指如果活动度低可不使用甲氨蝶呤；c 对于以前未使用过甲氨蝶呤（仅使用其它合成抗风湿病程改善药）的活动类风湿患者，可以应用包含甲氨蝶呤的治疗方案。当然，本推荐不包括那些对甲氨蝶呤有禁忌的患者。

     （4）来氟米特、柳氮磺胺吡啶或者金制剂注射剂

       目前没有足够的证据表明来氟米特、柳氮磺胺吡啶或者肌肉注射性金制剂的疗效劣于甲氨蝶呤。但是，由于甲氨蝶呤的疗效和安全性的数据更多，以上三种药物通常是在患者对甲氨蝶呤有禁忌（或者不耐受）时，取代甲氨蝶呤作为一线治疗药物。与前一段的表述相对应，这些甲氨蝶呤替代药物也可以作为治疗策略的一部分。肠外金盐的地位是争论的焦点之一，但是目前高等级的证据表明应用它是合理的，并且这一观点也得到了工作组大部分成员的支持。除了以上提到的药物，抗疟药物（羟氯喹和氯喹）亦可用于类风湿的治疗，它们单药对类风湿的症状和体征有一定的改善作用，并且经常作为联合用药的一部分。但是目前还不清楚抗疟药物在联合治疗中是否能够提供额外的疗效。除此之外，抗疟药物并不足以抑制关节骨质破坏（尤其是与诸如柳氮磺胺吡啶等其它药物相比时），因此这些药物在推荐中的地位并不突出。然而，对于某些症状非常轻的类风湿患者，当这些患者对其它药物有禁忌时，抗疟药物单药治疗仍然能够有效，这也是它们的价值所在。

      （5） 合成抗风湿病程改善药单药或者联合治疗

       过去20年间，人们一直认为不同的合成抗风湿病程改善药联合应用的疗效优于单药治疗。支持这一结论的证据是，甲氨蝶呤治疗效果不佳的患者，如果用其它的合成药物治疗可明显提高患者的总体疗效；但是这些研究缺乏合理的对照组（转换其它药物），因此，联合治疗的有效率实际并未超过单药治疗。然而，真正可支持这一推荐内容的重要事实应该是，大多数比较联合用药和单药治疗的头对头研究中，联合治疗组通常还会同时使用激素，或者两组都联用激素，但是剂量不同，这可能是联合治疗存在疗效优势的真正原因所在。其它几项临床试验提示：如果不联用激素，不管是一开始即采用合成抗风湿病程改善药联合用药，还是上台阶治疗，都不比单药或者改用其它的抗风湿病程改善药的疗效更佳。

        系统综述的结果，也进一步肯定了这一结论。而且，对于首次使用抗风湿病程改善药的患者，平衡甲氨蝶呤的疗效和毒性方面后，甲氨蝶呤单药更有优势；但是对抗风湿病程改善药治疗无效的患者，结论还是不明确。因此，工作组决定在这条推荐中使用“可能”这个词，此外还应该铭记的是：如果合成抗风湿病程改善药联合治疗效果不佳，（由于）不可能分析出那个药物的疗效不佳，（所以）妨碍了合成抗风湿病程改善药更好地应用。这一陈述还包含了另外一层含义，即“不管是否加用激素”。委员会一致认为，不管是合成抗风湿病程改善药单药还是联合用药，只要同时使用激素均能提高疗效。目前，尚无直接比较激素+合成单药和激素+合成药物联合用药的相关研究。

       （6）糖皮质激素

        糖皮质激素不仅具有抗炎的作用，还能改善类风湿患者病程。合成抗风湿病程改善药单药和联合用药疗效相当的证据提示，合成药物+激素的疗效显著优于单用合成药物的主要原因是加用了激素。这些证据也支持了加用激素可提高抗风湿病程改善药单药的疗效观点。在单用抗风湿病程改善药治疗时，加用低剂量激素（小于10mg/天）对提高疗效有益，若想快速获得临床改善，可短期加入较高剂量的激素，但是尚无加用高剂量激素与低剂量激素的对比研究，因此加用高剂量激素的证据还不充分。更重要的是，长期应用激素会导致不良事件的发生，但是中程用药也要考虑安全性问题，尽管大部分关于激素安全性的研究都是低剂量和短程的。然而，工作组认为激素的中长期毒性不容忽视，需要谨慎，最好短期应用，使用过程中应根据临床情况尽可能地进行逐渐减量。激素的安全性也是本推荐中重要的内容。

      （7）加用生物类抗风湿病程改善药或者改用另一种合成抗风湿病程改善药

       这一条推荐介绍了预后标志对类风湿治疗决策的重要性。目前认为，下述相关因子能够独立预测不良预后：a 存在自身抗体，即类风湿因子和/或抗环瓜氨酸肽抗体，尤其是高水平的自身抗体；b 疾病活动度高（DAS、DAS28、简化的疾病活动指数和临床疾病活动指数）、肿胀关节数或者急性期反应物（C-反应蛋白，血沉）；c 早期出现关节侵蚀。目前已有包括上述相关因子的风险模型。工作组认为，初始采用合成抗风湿病程改善药治疗策略无效的患者，若不伴有以上不良预后的特征，推荐首先改用其它的合成抗风湿病程改善药治疗3-—6个月（推荐4种药物），疗效不佳时再进一步考虑使用生物制剂。初始治疗无效而且伴有预后不良特征的患者，继续使用原合成抗风湿病程改善药，并可以选择加用生物制剂。

      除了选择合成抗风湿病程改善药外，也可以考虑选择使用生物制剂。系统性评估中没有包含的一项研究报告证实，早期类风湿患者应用3个月甲氨蝶呤治疗失败后，加用肿瘤坏死因子抑制剂的疗效显著优于同时加入柳氮磺胺吡啶和羟氯喹。这些数据也证实了推荐5和推荐6中的结论—即合成抗风湿病程改善药联合治疗（甚至甲氨蝶呤+柳氮磺胺吡啶+羟氯喹），如果不加激素，疗效有限，可能并不优于改用柳氮磺胺吡啶（如BeSt试验结果所示）。这种有限的疗效也支持了专家的观点：抗风湿病程改善药初始治疗失败，不伴有不良预后特征的患者，改用其他的抗风湿病程改善药（甚至联合用药）；相反，对于初始治疗采用甲氨蝶呤或者其它合成药物（最好已经联合激素）治疗失败，而且患者具有不良预后特征，应该使用生物制剂，尤其可以使用肿瘤坏死因子抑制剂。重要的是，目前还没有基于不良预后因素的随机对照或者观察性临床试验，验证这种不同治疗方法的有效性。因此，以上观点仅是专家共识水平，但是亦有多方面非直接证据文献支持。

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（8） 起始应用肿瘤坏死因子抑制剂

        这是推荐7的扩展，适用人群同之前的推荐，强调若合成抗风湿病程改善药治疗失败则应用生物制剂是有效的，但是生物制剂应联合甲氨蝶呤或者其它合成药物，这是由于对于大多数生物制剂来说，联合应用比单药治疗效果好；这是基于肿瘤坏死因子抑制剂的III期临床试验，以及和比较利妥昔单抗与和tocilizumab的II期临床试验得出的结论，也是上述观点的基础。截止本文撰稿系统综述时，欧盟仅批准肿瘤坏死因子抑制剂和tocilizumab可用于已经使用合成药物治疗，但是疾病仍然活动的活动性类风湿的治疗；利妥昔单抗和阿贝西普目前仅被批准用于肿瘤坏死因子抑制剂治疗失败的患者。在美国，阿贝西普同样可用于前一群体的患者；鉴于最近公布的大量临床试验数据，阿达木单抗和利妥昔单抗可能会在适当的时机也获得欧盟药品管理局的批准，作为类风湿治疗的一线生物制剂。值得注意的是，一些肿瘤坏死因子抑制剂，如阿达木单抗和依那西普是基于它们临床试验的有效性而获得批准单药应用的，但是与甲氨蝶呤单药相比的优越性的数据不明确。最近数据显示，tocilizumab单药治疗的疗效优于合成抗风湿病程改善药，如甲氨蝶呤；然而，此项随机对照试验没有包含tocilizumab与甲氨蝶呤联合组，因此无法比较早期类风湿患者应用tocilizumab单药治疗同tocilizumab+甲氨蝶呤的疗效优劣。目前，由于肿瘤坏死因子抑制剂的应用已经超过10年，而且有大规模的长期注册信息，因此为其提供了最大的安全性信息数据。这些生物制剂包括阿达木单抗、依那西普及英夫利昔单抗，此外，certolizumab和golimumab同时也获得了批准。然而，我们需要清楚的是这仅代表目前专家的观点，并可能随着时间而改变，特别是最近被批准的可作为抗风湿病程改善药无效而供选择的生物制剂——如欧盟的tocilizumab和美国以及其它非欧盟国家的阿贝西普。另外还需要提及的是阿那白滞素，一种IL-1受体拮抗剂，在有些类风湿患者中有效，但是临床试验中显示临床疗效不佳，因此不推荐作为治疗类风湿的主要生物制剂。   

      （9） 阿贝西普、利妥昔单抗或者tocilizumab

        来源于一项有较高级别证据的RCT研究数据显示，阿贝西普、golimumab、利妥昔单抗、tocilizumab对肿瘤坏死因子抑制剂治疗失败的患者有效。一些来源于登记系统的观察性研究数据也部分支持以上观点，提示从一种肿瘤坏死因子抑制剂转换为另一种，或者从肿瘤坏死因子抑制剂转换为利妥昔单抗都是有效的。但是，迄今为止，尚没有上述生物制剂之间的疗效比较的随机对照研究，委员会还不确定何种生物制剂之间的转换是适当的，因此尚没有此方面推荐。

       （10） 硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺

        类风湿性关节炎也可能是一个对多种抗风湿病程改善药和生物制剂无效，随着疾病的进展可能引起严重骨质破坏甚至致残。此外，前面推荐的4种合成抗风湿病程改善药和9种生物制剂均已提到，尽管可以有多种治疗选择，上述药物不尽人意的情况仍然可能出现。为了满足此类患者的需要，工作组参考了文献提供的有关硫唑嘌呤、环孢素A、环磷酰胺治疗类风湿的疗效证据。但是，在考虑使用这些药物时，需要警惕药物的毒性，尤其是环孢素A和环磷酰胺。其中，环磷酰胺仅在特别的情况下使用。由于证实疗效的证据不够充分，其它此前曾在临床应用的抗风湿病程改善药，如D-青霉胺、米诺环素、他克莫司及本丁酸氮芥等未列入推荐。关于抗疟药的部分，请参考推荐4。

       （11）强化治疗策略

        本条补充几点之前关于药物治疗的推荐。提倡强化治疗是指策略中的内容，包括：如甲氨蝶呤+激素或者甲氨蝶呤+生物制剂；加强监测；如果未达到治疗目标（基准化分析），立即转换其它治疗方法。需要注意的是，没有预后不良因素的患者和有预后不良因素的患者，对药物的疗效存在一定差别，前者较之后者对非强化的单药或者强化的联合用药的反应率均较高。而且，如果患者疾病活动度较高且进展较快，在没有加用激素或者联合生物制剂的情况下，抗风湿病程改善药单药或者联合治疗的效果往往不佳。

        （12） 生物制剂的减量

         目前尚不清楚使用生物制剂治疗达到缓解的患者应该如何继续应用或者停止应用生物制剂。一项关于达到缓解的患者停用合成抗风湿病程改善药的RCT研究显示，使用合成药物治疗达到临床缓解的患者，停用药物的患者中2/3复燃，未停用着1/3复燃；而且，一旦停用抗风湿病程改善药导致疾病复燃，很难再次获得缓解。近期一些荟萃分析专门讨论了这个问题。缓解的时间是本条推荐关注的首要方面，文中的“持续缓解”——也就是说，应该在抗风湿病程改善药减量之前已达到缓解数月。但是，在抗风湿病程改善药减量之前，激素应该减少至推荐6的水平，而且患者仍然能够维持临床缓解。工作组认为（专家意见）生物制剂应该缓慢采取延长使用间隔或者降低剂量的方式，同时，继续使用合成抗风湿病程改善药。由于没有可供参考的数据，此处没有给出特定的时间定义；专家观点认为，维持缓解时间至少12个月以上，才能认为是“持续缓解”。

         （13） 合成抗风湿病程改善药的减量

           本条减量原则遵循上一条，建议在激素及生物制剂停药后维持长期缓解的基础上，再考虑逐渐减量。目前并没有支持此减量的方案，包括具体的减量时间窗、减低剂量范围和减量时间间隔的证据。因此，具体减量策略应该由医生和患者共同决定。然而，鉴于有数据显示，停用抗风湿病程改善药会增加类风湿复燃的几率，因此委员会认为，合成抗风湿病程改善药减量应该谨慎，进行严格评估。

          （14）未使用过抗风湿病程改善药治疗的类风湿患者使用生物制剂

           一般而言，生物制剂根据第7第8条，患者应该在合成抗风湿病程改善药使用无效的情况下，才可以考虑使用。但是，委员会强烈感觉，部分病人可考虑一线联合甲氨蝶呤使用生物制剂。这部分病人应该存在明显预后不良因素。目前，仅有肿瘤坏死因子抑制剂批准用于上述患者的治疗，但是其它生物制剂在提供相应的临床数据后，不久的将来也可能获得批准。评估肿瘤坏死因子抑制剂联合甲氨蝶呤的疗效的临床试验结果证实，对未用过甲氨蝶呤的患者疗效优于甲氨蝶呤治疗无效的患者。但是，很多此前未接受过甲氨蝶呤治疗的患者，如果采用甲氨蝶呤治疗也可能会取得很好的疗效。因此，尽管类风湿治疗策略研究试验结果提供了额外的证据，证实早期应用肿瘤坏死因子抑制剂+甲氨蝶呤是一种有效的治疗方法，但是更近的研究数据显示，对于早期类风湿患者一开始使用此方案，可能并不比先使用合成抗风湿病程改善药，在治疗效果不佳的基础上（治疗3个月），再迅速加用肿瘤坏死因子抑制剂的疗效好。然而，目前还没有针对少数符合上述条件的选择性病例的相关临床试验，可以对这一基于专家观点的推荐加以验证。事实上，对这一推荐的征求意见者，赞同率低；大量风湿科医生认为，在临床实践时很少这么做，但是如果作为推荐内容，可能会改变他们的临床实践行为。

         （15） 调整治疗

           给类风湿患者处方抗风湿病程改善药时，必须慎重考虑患者能够耐受的药物毒性和并发症。除了疾病活动度和其它预后不良因素外，如果存在关节破坏的快速进展，特别是已经取得了预期的治疗效果但是关节破坏仍然继续发展的患者，则可依据推荐7和14对治疗方案进行相应的调整。但是，作出上述改变治疗方案决定前，应该考虑临床目标与骨质破坏缓解的时间差。

散木

也许，不能算作解读，只是我根据一些论坛中康友们表现比较集中的问题，结合推荐中的相关内容，再做一次强调而已。强烈推荐大家仔细研读相关内容，对我们正确认识治疗，是非常有帮助的。类风湿的研究和治疗领域，可以说是发展相当快的，我们曾经的困惑，也许过了一些时间，就有了一个相对明确的答案。但是，正因为其发展快，以前的一些认识，也也许不久会被证明是错误的。

这个推荐，是欧洲抗风湿病联盟2010年的推荐，应该说是荟萃了今天欧洲对类风湿治疗的认识，对我们非常有借鉴意义。但是，因为是欧洲的推荐，是不是和我们自身存在人种方面的差异，未可知，至于医疗环境方面的差异，会更加大。而且，这样的推荐，汇集的医疗成果都是就大部分而言，不会包括个案。而类风湿的治疗中，个体差异非常明显。总而言之，我们治疗疾病，要到正规医院，找专科医生，不要自作主张。

以下仅仅是个人看法，仅作参考。                           

                                        解读之激素

激素的应用，自从它被用来治疗类风湿性关节炎，起起伏伏，经历了几个峰谷的变化。一开始，因为它强大的抗炎作用，在对类风湿的认识停留在以炎症为主的年代，激素曾经被当做治疗类风湿的灵丹妙药、特效药物。然而，医疗实践证明，一是激素的严重副作用；二是单用激素并不能阻止类风湿造成的骨质破坏，改变不了残疾出现；三是激素撤减可能会引发更加严重的类风湿活动。一下子，激素被弃用，甚至畏之如禁区。

随着人们对类风湿病理研究的深入，揭示到自身免疫的实质，出现了免疫抑制剂治疗原则。激素的抗炎作用，又被临床认可用于治疗类风湿。大家的共识是，激素的使用，是“桥”的作用，在类风湿严重活动期，短期使用，以弥补免疫抑制剂慢作用的不足，当免疫抑制剂起效以后，慢慢撤减激素。然而，因为人们对激素的忌惮，这样的观点，一直以来，是不被临床完全认同的，不少患者也比较抵触使用激素。

在本推荐中，对于激素的治疗作用，有着比较深入的认识，特别值得注意的是，激素已经不再单纯是抗炎作用了，而是有着一定的改善病程的作用。对于激素的使用，持支持的态度。我们也许可以得出的信息是，激素的减量，在低剂量基础上，可以适当延长时间，以更好的巩固疗效，避免病情反弹。因此，如果在临床治疗中，专科大夫使用激素治疗，患者不必太反对；但是，如果是使用激素的方案，患者一定要严格遵守医生治疗用药，按时复诊，直到安全撤掉激素。

                           解读之免疫抑制剂（这里主要指合成抗风湿病程改善药）

曾经和康友们进行过一次无果的讨论：单用一个免疫抑制剂好，还是联合使用免疫抑制剂好。当时是基于副作用表现考虑，主要是一个免疫抑制剂的相对大一些的剂量和联合使用低剂量免疫抑制剂，在同等治疗效果下，哪个方案可能副作用小一些。

本推荐中认为，治疗类风湿首先考虑单用免疫抑制剂，而且对于单用的剂量，提倡比较高的剂量。推荐中提到的甲氨蝶呤、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、注射用金制剂，对于类风湿都有确切的疗效。然而，临床表现似乎存在一定的病例，使用免疫抑制剂治疗效果不太好。这个比例，好像比难治疗类型比率高。也许，是使用药物的剂量所致，因为害怕副作用，人们一直比较在意选择相对低剂量方案。

对于免疫抑制剂的减量，本推荐也有明确观点：如果减量不合理而引发疾病复燃，对于疾病的控制，将可能更加困难。然而，推荐也明确指出，目前没有确切的减量规则，只有临床医生和患者，协商进行。这对于我们患者来说，坚持在专科医生指导下治疗，至关重要。

以上关于激素、免疫抑制剂的使用推荐，特别需要早期患者引起注意。早期合理规范的治疗，不但是有效控制类风湿发展、阻止骨质破坏，从而避免残疾的发生，而且是长治久安，避免缠绵难愈的关键。不少患者的难治疗，可能就是药物使用不当造成的。


                             解读之生物制剂

生物制剂开创了类风湿治疗的新途径，然而，生物制剂却价格昂贵，这在任何国家都是事实。本推荐中，特别提到了治疗经济学的问题，这是医生和患者，都应该给予面对的问题。

生物制剂在本推荐中，认为是在免疫抑制剂常规治疗失败后的选择，可能基于一定的经济因素。如果经济条件许可，在任何疾病高活动状态下，应该都可以使用。不过，关于生物制剂的减量，也是一个没有准则方案的问题，也需要具体医疗实践中探索。生物制剂在使用过程中，有的患者体内可能会出现抗药物的抗体，使药物疗效大打折扣，这时，可以换用同类的其它药物。

在本推荐中，有一个重要的概念，就是预后不良因素，这是决定治疗用药的一个重要原则。激素的使用、生物制剂的使用、免疫抑制剂的使用，其实都和这一因素相关。对于预后的判断，是专科医生水平的一项重要能力，不是患者本身能够做到的。

                                解读之治疗效果评价和药物减量

治疗效果，决定了一个治疗方案是否继续使用。在类风湿的治疗临床中，没有明确的用药方案，也就是说对于一个类风湿患者而言，专科医生一般没有现成的一定有效的治疗用药方案，需要在治疗实践中探索和固定。尽管我们看到的常用药物就那么多，但是真正做到合理使用，却可能比较困难。本推荐认为，治疗3个月效果不好，就需要考虑改变用药，最多不超过半年。这是在正规专科医生、合理使用药物基础上做出的要求。

药物减量，需要一个相当长的缓解期和专科医生的评估，不是患者自己的感觉。在减量的时候，也需要医生和患者共同协商。激素、生物制剂、免疫抑制剂的减量，都是需要注意的问题，也都关系到类风湿的康复。任何药物使用不当，不但可能存在副作用风险，而且也存在疾病复燃风险，这些都是治疗中的重要问题。

类风湿的正规治疗，不是一句可有可无的话，而是需要我们认真对待的事情。

本推荐的总纲，是我们患者应该遵守的治疗原则，风湿病医生主要负责类风湿的治疗，我们患者自己也应该对疾病和治疗有正确的认识，理解和配合正规治疗。也许，我们可以不信任一个医生，但是不能否定所有的医生。患了类风湿不可怕，可怕的可能是我们没有正确的治疗理念，没有对疾病治疗的信心；治疗效果不好不可怕，可怕的可能是我们对此效果不好，没有明确的认识，不知道是什么原因导致效果不好的。

其实，在我们的日常观念中，不知不觉间我们可能建立了一些对于治疗的误解和偏见，而这些误解和偏见，会明显影响到我们的治疗选择。在今天，形形色色的信息，不一定让我们更明智、更明辨是非，而可能使我们的认识更加迷茫、行为更加愚昧。

大人物

好帖，我先沙个发，找时间看。。。
要是还有后续，影响了连贯性，麻烦给我这回帖删除哈。。。

散木

就这么多啦。大家有什么看法，尽管发表哈。

当我第一次看到这个推荐的时候，感觉到的是眼前一亮，似乎曾经讨论涉及过的问题，本推荐都给了相关的解答，所以，在此推荐给大家。

疾病是我们自己的，我们临床中出现的问题，也许可能是目前临床研究的焦点，也可能是临床未必主流涉及的地方。比如，激素的低剂量使用。推荐中是10mg以下，我们临床一般是7.5mg以下，推荐的意见是，最终去掉激素。而有的患者在2.5mg以下，如果再减就明显不适。那么，这个剂量的使用到底能不能长期，是不是比非甾体抗炎药有优势，就没有明确的答案了。其实，激素的使用，目前也是研究的焦点。

宅姨

又是一个雨中送伞、雪中送炭的帖子。解了俺好多“惑”。
如果早看到，几个月前我不会为换用生物制剂那么纠结（那时候可能还没有出来）。关于激素、关于抗风湿病程改善药的单药或联合用药、关于生物制剂的减量等等，都很有意义。
最重要的，我现在知道了，无论是抗风湿病程改善药还是生物制剂，都是某种选择，不要当成灵丹妙药。

“实际上，最近的一次欧洲风湿病学年会上进行的一项调查显示，在风湿病医生之间，治疗目标和治疗方案的某些方面是不一致的。这些不一致部分是由于类风湿患者的主治医师的态度、所就诊的医疗单位（教学医院和私人诊所）、患者的喜好和医保政策不同所引起。”这段话引起我的注意，很多ra患者，没有得到正确的、正规的、及时的治疗，真的和这些因素都有关。

   “ A  风湿病医生应该是主要负责治疗类风湿患者的专家。

      B  治疗类风湿患者旨在提供最佳的治疗方案，而且必须由患者和风湿病医生共同确定治疗方案。" 我在想，如果我们国家有从基层到国家级的医疗机构，基层医生判断不了的疾病，必须通过规章，向上级医院或者更上一级医院报告，对病人负责，一定要确诊，然后，使用专业医生的治疗方案，监督指导病人的后续治疗，这样会不会使更多的ra获救呢？痴人说梦吧。

博达

祝散木全家及各位康友圣诞新年快乐！

sandy2003

唉，我已经连续使用激素有三年了，现在是每天一粒，就不知道它能带给我什么样的毒副作用？现在最明显的是成了满月脸了，可不用又不行啊。。。。