类风关患者如何选择TNF抑制剂的使用

浅滩

肿瘤坏死因子0c抑制剂对妊娠的影响
% J9 y4 V( _1 g/ {  r3 Y刘媛，张炬
肿瘤坏死因子a(TNF．01)是类风湿关节炎(RA)发
* e3 a0 L0 a$ j, L1 i. P1 o5 E病和维持关节慢性滑膜炎症反应的最重要的致炎性细胞因
子之一，它在T细胞依赖的炎症性肠病(IBD)发病机制
' d# m+ v2 o! O1 j中也起着十分重要的致炎作用。大量临床研究证实，TNF—a
( t- }9 z3 f& v, w抑制剂(niFAJ)可改善RA患者关节功能，减少RA临
6 e  K: d* M# C) I( y# T0 |床活动性，并延缓关节损坏的进展【l】。各种TNFAI也逐渐
) V( T8 O" l0 ]) a3 D8 Q用于治疗其他风湿性疾病，如银屑病、幼年特发性关节炎、
强直性脊柱炎等。某些TNFAI被证明对难治性IBD有效。
) v$ Q; e3 |: U8 y: q2 p目前经美国FDA批准上市的TNFAI类药物共有3种，
它们是依那西普(Etanercept，商品名Enbrel)，英利
西单抗(Infliximab，商品名Remicade)和阿达木单抗
) N9 y) _( f' e8 J(Adalimumab，商品名Humira)。依那西普是Ⅱ型TNF
受体(TNFR．Ⅱ)与IgGl一Fc的融合蛋白，用药方式为皮下
' Y; ?' |1 }4 b1 ^+ y注射。英利西单抗是由人IgGl．Fc和鼠Ig可变区组成的
5 W  Q& d* q/ u( a5 R$ D嵌合体TNF-a单抗，阿达木单抗是人源IgGl型TNF一0【
7 B; T/ U/ e4 X. x- T. F8 \6 c( M单抗，这2种药物均经静脉注射给药【1】。TNFAI的主要不
& [! e, i* B' K7 `! r& l; [良反应有注射部位反应、感染、肿瘤、淋巴增殖性疾病、神
5 W. V- }& S! ], O2 y7 g3 v( j: _经脱髓鞘病变以及狼疮样综合征⋯。由于风湿性疾病多累及
生育年龄女性，同时以TNFAI为代表的生物制剂应用越来
越广泛，TNFAI对妊娠是否有影响日益受到临床关注。我
们复习了2007年2月1日以前PubMed中关于上述
3种TNFAI对妊娠影响的临床观察文献，现综述如下。
6 r# G# F: Z; y- N) M1 依那西普
Sinha等【2】报道，1例以每天25 m2的剂量持续服用依
+ P- u- L3 O: u- {8 c& I3 {那西普的34岁白人RA患者妊娠期平顺，虽足月难产，
但经紧急剖宫产后母婴健康。而Carter等【3】报道，1例
  O4 V5 J. i$ D& B* R7 j妊娠期持续使用依那西普(每周2次、每次50 mg)的
' B3 ?, d+ a( g  l* o( A28岁白人银屑病关节炎患者在37周时产下的男婴表现出
多种先天畸形：近端气管闭锁，气管食管瘘，食管闭锁，肛
门闭锁，尿道下裂，T12椎体畸形，卵圆孔未闭和隐性脊
柱裂，并患新生儿肺炎。这些先天畸形与TNF受体相关因
5 ~9 `  m7 ^+ s# t. e1 s& G子4(Ⅱ渔F．4)基因敲除小鼠的VATER联合畸形(出现
+ X* y: J5 A5 m# S8 h+ A脊柱畸形、肛门闭锁、气管食管瘘、肾脏畸形中的几种或全
8 J/ ?  h9 M# N2 ]部)相似。
Hyrich等【4]通过对英国风湿病生物制剂登记库
# K* j, K. m( W! Z8 \(BSRBR)中患者的调查发现，在15例仅妊娠早期应用
过依那西普的风湿病患者中，4例发生早期自然流产，3例
0 v$ R: i& J2 B% b8 g选择人工流产，8例活产；在活产的病例中，包括1例
34周早产和1例分娩低体重儿。另有2例患者，1例用
% ^5 A+ Z- Y5 L* |% P5 H1 y依那西普至妊娠20周，足月时因胎儿窘迫行紧急剖宫产
2 X; @0 S* p; j2 S术；1例妊娠期持续用药，在剖宫产术后发生产后出血。
·综述·
Chambers等[51报道了29例妊娠早期使用依那西普RA
  `' J2 q; `1 b" v5 O患者的妊娠结局：1例终止妊娠；3例自然流产，其中
1例为18三体综合征；25例活产，其中7+例早产，其余
足月。
Joven等【6】对西班牙风湿病生物制剂登记库
' D: |* S8 d2 r(BIOBADASER)中患者的调查发现，在5例妊娠早期用
药的风湿病患者中，2例终止妊娠，3例足月活产。
* o/ a: b) J) K$ }除此之外，Chakravarty等多组作者也报道过妊娠期使
% K3 ?* E; T1 `1 ], X' C用依那西普患者的妊娠结局n121。
+ v$ n, q1 D  m  N, t5 ^综上，在81例妊娠期使用依那西普的患者中，65例
2 @& j: i, U+ l2 _) G7 q: x7 G(80．2％)活产，9例(11．1％)流产，8例(9．9％)早产，
7例(8．6％)终止妊娠，2例(2．5％)胎儿发生畸形。使
( x! f& y! `8 Q, w+ A2 Z用依那西普患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[1 31。
" D/ p, c" w" o) F2英利西单抗
: D% \/ b, U# V5 G5 tKatz等【14】对96例应用英利西单抗患者的妊娠结局进
行了分析，其中活产64例(67％)，流产14例(15％)，
终止妊娠18例(19％)，此比例与美国疾病预防与控制中
2 b, G  t. e/ o* t0 f# q. y心(CDC)普查结果中1995—1996年美国普通人群妊娠结
7 g6 c- ~( c9 B; X% y局分布(分别为62％、16％、22％)[13-14]无明显差异。其中
82例Crohn病患者的妊娠结局分布(67％、13％、20％)
: U; Y9 f# v. e+ \6 X也同未用英利西单抗的Crohn病患者的妊娠结局分布
5 V. w: A( W$ D/ X, _6 l4 l(66％、17％、11％)B5]无明显差异。在64例活产儿中，
7 z& _; A, `2 Q; |% H2例发生先天畸形，分别为Fallot四联症和肠扭转异常。
3 |: c  R! i3 L* n3 q# e# S* P" u1例24周的早产儿因颅内和肺内出血死亡[16】：1例单卵
双胎之一出现发育迟缓并甲状腺功能减低；还有1例在出
/ p0 g  v0 Z$ v3 _( y- Z生后几个月内出现呼吸窘迫、黄疸和癫痫发作，但这些情况
出生后9个月时均已好转【14】。
+ m1 R3 H7 b/ {, P% N; |Mahadevan等Il¨观察了10例妊娠期用药(8例为妊
: n, T1 C9 m2 t: ~, g+ Z0 I娠期全程持续用药)的Crohn病患者，其中8例进行了剖
宫产。10例新生儿均未发生先天畸形，但出现3例早产儿
6 H& ?, ^4 `  j2 @0 `7 n# H% O和1例低出生体重儿；1例发生新生儿黄疸；1例出现呼
吸窘迫和胃溃疡，并因此收入新生儿重症监护室(NICU)
8 [$ K5 F! m; l( ^; L2 w6 Y治疗1 d。
3 C3 [( H- d$ |& g! R根据BSRBR的数据，在3例妊娠早期使用过英利西
2 s6 d( c0 p$ Q& W7 v2 _单抗的风湿病患者中，1例流产，另外2例则未发生任何
% S( @$ d) K; J6 I异常[41。
/ O" w0 t# T9 N' c" PChambers等晦1报道4例妊娠早期使用英利西单抗的
作者单位：100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院风
: Z: m! [4 l8 W- r( `湿免疫科
' U$ ^. ~4 `" a( u; F5 r, h1 h$ O通讯作者：张炬，Email：zxpumch2003@yahoo．corn．cn
/ e/ C" j+ O, d' M2 N: f& z收稿日期：2007—04-09
万方数据
中国医药生物技术2007年6月第2卷第3期ChinMedBioteclmol，June2007，V01．2，No．3 213
. l+ ?2 E/ i: ~9 e- R4 F1 X  GRA患者中1例自然流产，3例活产；后者中2例早产，
  A5 p, S( N& ~I例足月。
; D& {" v, c+ R/ f# u西班牙的BIOBADASER调查中包括4例妊娠早期
3 g- T4 c# o$ p2 b使用英利西单抗的风湿病患者，1例在妊娠9周流产，她
' \+ F. |" ^. a" Z" n: S同时还使用了甲氨蝶呤、糖皮质激素和非甾体抗炎药；其余
3例妊娠均达足月[61。
Lichtenstein掣18】报道，在36例妊娠期暴露于英利西
单抗的Crohn病患者中，未发现胎儿发生先天畸形者，且
流产率和新生儿并发症比例，与未使用TNFAI的Crohn
- W+ i/ X- d# b2 p* _# K# K病对照组孕妇无明显差异。
- |6 A) T& |# x8 i除此之外，Chakravarty等多组作者也报道过妊娠期使
3 l+ `( s4 a2 a/ q2 \用英利西单抗病例的妊娠结局‘7，19。201。
, l  Q3 a: f" q! ]6 w; ^综上，在122例妊娠期使用英利西单抗的患者中，
/ r6 }2 H2 e7 d, d  j0 }86例(70％)活产，其中5例早产，2例胎儿发生畸形；
18例(15％)流产；18例(15％)终止妊娠。使用英利西
单抗患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[13]o
! q- Z( z4 h- i+ |3阿达木单抗
+ g. L4 }" {4 O6 V: B2 kVesga等㈣、Cobum等㈤和Mishkin等㈣各报道过
  {# S. i& a8 v- c7 Y, ~+ u- h5 \1例全妊娠期持续注射阿达木单抗的Crohn病患者，均未
发生胎儿先天畸形和母婴并发症。Roux等【1伽报道1例妊
3 |" r6 @" Q. D" I娠早期用药的患者未见发生任何母婴异常。
/ \* D4 a9 x0 w  G1 K根据BSRBR的数据，在3例妊娠早期使用过阿达木
单抗的风湿病患者中，1例流产，另外2例则未发生任何
: }3 z$ z& Q3 z3 f/ m  v+ y: ]) w异常Ⅲ。
综上，在7例妊娠期使用阿达木单抗的患者中，6例
* F  _6 @- R4 F2 o6 ]: U1 F) r+ D7 `活产，1例流产，无早产和胎儿发生畸形者。使用阿达木单
抗患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[131。
4 3种TNFAl的临床数据总结
6 _( L; }6 T9 N  \在以上全部共210例患者中，活产(157例)、流产／
死产(28例)及终止妊娠(25例)的比例分别为74．8％，
13．3％及11．9％，其活产率不低于美国普通人群(62％)，
4 S( `7 a, S! F; s) Y  Z% J流产率及终止妊娠率均不高于美国普通人群(分别为16％
  n2 m0 X; p/ R9 ?4 S及22％)。根据SPSS 13．0统计学软件列联表Z检验结
+ N* b5 ~. t" u果，使用不同TNFAI的3组孕妇，其妊娠结局分布(活产、
& q9 h$ g( N' t  N流产、终止妊娠)、早产占活产比例以及胎儿发生畸形孕
妇数占孕妇总数比例之间的差异均无统计学意义(分别为
1 c+ B2 d3 u  {6 UP=0．495，P=0．320，P=1．000)。
5影响妊娠的其他因素
从目前有限的病例中，显然无法排除以下因素对妊娠结
局的影响：基础疾病的种类和活跃程度，使用其他药物，暴
5 O& ?8 T$ h+ d6 x) @露于TNFAI的时间和方式(孕妇暴露或性伴侣暴露)等。
& s. L  r9 K# o5．1基础疾病
Chambers等[5】将32例妊娠早期暴露于TNFAI的
RA患者(均未使用甲氨喋呤，TNFAI组)，与77例未使
6 a; h1 R7 L& V7 @& _+ s! ?用TNFAI的RA孕妇(RA对照组)以及50例无风湿病
的孕妇(正常对照组)的妊娠结局进行比较。胎儿畸形率方
面，TNFAI组与RA对照组、正常对照组无明显差异；早
( P% p/ _( R) X% b4 J( |* P# a产率方面，TNFAI组与RA对照组无明显差异，但二者均
高于正常对照组；平均出生体重方面，TNFAI组与RA对
照组也无明显差异，但二者均低于正常对照组。此结果提示，
也许RA本身或激素使用是造成早产和低出生体重的原
因；TNFAI并不显著增加RA孕妇的妊娠风险。
如前所述，Katz掣1卅和Hudson掣151分析也发现82
$ D" v0 D& \  ]* C0 g例妊娠期使用英利西单抗的Crohn病患者的妊娠结局分布
与未用英利西单抗的Crohn病患者无明显差异。
若将以上文献报道的病例按“风湿性疾病”和“Crohn
% n6 x, z/ \) R0 k$ I; b病”分为2组，其妊娠结局为：风湿性疾病113例，其中
$ |* ~. C+ L' {# ?% l活产87例，流产／死产17例，终止妊娠9例；Crohn
病95例，其中活产68例，流产，死产11例，终止妊娠
  X: S0 n. a) `8 A6 s16例。根据SPSS 13．0统计学软件列联表矛检验结果，
2组间妊娠结局分布差异无统计学意义(P=0．132)。其中
. ^; n, x( ~) ^妊娠期使用TNFAI的Crohn病患者妊娠结局分布，与
Hudson等[15】报道的未用TNFAI的Crohn病患者(135例
1 a& K% d8 g  w) H中活96例产，流产／死产24例，终止妊娠15例)比较，
差异也无统计学意义(P=0．251)。
5．2暴露时间
Vasiliauskas等【241报道了1例妊娠期持续注射英利西
单抗的Crohn病患者，其新生儿血液中英利西单抗浓度相
当高且需很长时间才被清除，由于母亲乳汁中未检测到英利
; y; n. S0 G) Q/ I西单抗，因此推测新生儿英利西单抗主要从胎盘获得。由
" H2 O2 P' Y+ X% ?5 i& T3 V2 D6 M5 \9 M于大多数意外妊娠者选择停药，因此文献报道中明确给出
0 {* S7 ~+ w' n+ s$ Y用药时间的病例大部分为仅妊娠早期用药者，共149例；
因病情得不到控制而持续用药至妊娠中晚期甚至全妊娠
期用药者为数不多，共18例，其中使用英利西单抗者
. C' ?8 _% u; `; i/ ]" L# M$ ~8 ^( X. g10例眠19-201，使用依那西普者6例[24，m1 21，使用阿达木
单抗者2例[22-23】。考虑到IgG能够通过胎盘，推测妊娠中
* c, ]' A' m- G晚期使用TNFAI对胎儿的影响可能有与妊娠早期不同的
: O: \0 m; o3 s& X$ [* Z, r机制。
. L5 P5 i* L' [, U; C! a( ~若将以上文献中给出明确暴露时间且未终止妊娠的病
例按“仅妊娠早期暴露”和“妊娠中晚期暴露(不论妊娠早
6 \% j* }% n7 C* c6 s: b期是否用药)”分为2组，其妊娠结局为：仅妊娠早期暴露
149例，其中活产121例，流产／死产28例；妊娠中晚期
+ a6 y/ C  p) q  `* r' X: L暴露18例，全部为活产。可见，“妊娠中晚期暴露”组流
产率不高于“仅妊娠早期暴露”组。
5．3暴露方式
Katz等【14】的调查中还包括10例其性伴侣使用英利西
1 Z: v) y' z4 L* C' h单抗(间接暴露)的孕妇，除1例自然流产外，其余9例
$ T$ q' y7 X0 Z+ {0 ^5 @- {母婴未见异常。流产率(10％)不高于美国普通人群(16％)。
流产的孕妇是Addison病患者，有大量糖皮质激素替代史。
) w. T# i# B: i大部分孕妇的性伴侣同时使用了TNFAI之外的药物。
, v$ g  J) x; G  A5 d若将以上文献病例按“直接(孕妇)暴露”和“间接(性
. {5 g8 j) ~4 L$ V/ k' d$ F4 |伴侣)暴露”分为2组，其妊娠结局为：直接暴露210例，
其中活产157例，流产／死产28例，终止妊娠25例；间
  V4 x2 s$ L6 O0 \- h5 I万方数据
1 ]3 [+ x; f% D! {, t, G0 L  n214 中国医药生物技术2007年6月第2卷第3期ChinMedBiotechnol，June2007，V01．2，No．3
: b% |& @: X/ B接暴露10例，其中活产9例，流产1例。根据SPSSl3．0
$ h$ u' ?+ }0 A8 e! o( k8 W列联表f检验结果，两组间妊娠结局分布差异有统计学意
义(P=0．000)，“间接暴露”组活产率高于“直接暴露”组。
5．4其他合用药物
在经常与TNFAI合用的药物中，大量糖皮质激素有可
能造成过期妊娠、感染和宫内生长迟缓；妊娠早期用非甾体
类抗炎药有致唇腭裂的报道；大多数病情缓解抗风湿病药对
妊娠的影响尚需积累更多临床证据，其中甲氨蝶呤可致不良
妊娠的结论比较确定。本文所涉及的不良妊娠结局的病例
中，很多合用了甲氨蝶呤、来氟米特或糖皮质激素。
, |+ P, F2 T8 ]6结语
/ Y7 ]/ w4 i  U, P) o( d9 P0 mTNFAI目前被列为妊娠B类药物∞】。对暴露于3种
* n7 m- l% \- {2 O7 ]* ~8 t- }7 DTNFAI的妊娠结局的临床研究，总量有限，而且受到
TNFAI暴露时问、基础疾病、其他共用药物和个体差异性
! u( G  d; S, l& t8 O7 H3 D3 B等因素的影响。就已有研究数据来说，TNFAI暴露并不增
3 A3 d! C1 Q/ `  }( Y8 e& _加流产概率；3种TNFAI之间在妊娠结局分布(活产、流
产，死产和终止妊娠的比例)以及早产、胎儿畸形发生率方
- ^$ e6 N: k: `' _) h面无明显差异。但因为无法在妊娠期间进行前瞻性随机对照
临床试验来检测TNFAI的安全性，关于这3种TNFAI
在妊娠妇女中安全性的资料都很初步，只能提供临床参考，
+ F( t! S" ^: y$ j* y; @) i  |确定的结论仍有待于队列研究积累更多的临床资料。
) m1 U7 M- R- q( Q; L- \" h

浅滩

以上文献仅个案报道调查，结果是国外作者观察的399例使用依那西普妊娠患者中，375例活产，24例流产，15例早产，7例治疗性终止妊娠，1例胎儿发生畸形。使用生物制剂流产率不高于美国普通人群的流产率。
& u8 q5 d% [' H0 B7 S9 {( m/ X8 f: L但医生一般还是不主张用生物制剂，因为伦理的关系，药品在这种情况下一般不能在孕妇身上做实验研究，如确实要使用，要权衡到利弊的关系，所以调查表明，生物制剂也不是完全不能用。仅供患友参考。