类风关患者如何选择TNF抑制剂的使用

浅滩

肿瘤坏死因子0c抑制剂对妊娠的影响
1 W/ l. @' Z! n/ p4 t刘媛，张炬
肿瘤坏死因子a(TNF．01)是类风湿关节炎(RA)发
病和维持关节慢性滑膜炎症反应的最重要的致炎性细胞因
子之一，它在T细胞依赖的炎症性肠病(IBD)发病机制
' Y! _# K, F! }& Y8 S* e6 T5 Z0 v中也起着十分重要的致炎作用。大量临床研究证实，TNF—a
抑制剂(niFAJ)可改善RA患者关节功能，减少RA临
7 h4 F& _; C/ H# j2 L床活动性，并延缓关节损坏的进展【l】。各种TNFAI也逐渐
用于治疗其他风湿性疾病，如银屑病、幼年特发性关节炎、
强直性脊柱炎等。某些TNFAI被证明对难治性IBD有效。
目前经美国FDA批准上市的TNFAI类药物共有3种，
" V6 b+ F1 L  Q* T; N/ F它们是依那西普(Etanercept，商品名Enbrel)，英利
/ P1 r* q; q8 w5 U- ?西单抗(Infliximab，商品名Remicade)和阿达木单抗
. B( B8 {4 \: t6 G! V! `(Adalimumab，商品名Humira)。依那西普是Ⅱ型TNF
, m6 G3 @% G5 Z受体(TNFR．Ⅱ)与IgGl一Fc的融合蛋白，用药方式为皮下
注射。英利西单抗是由人IgGl．Fc和鼠Ig可变区组成的
嵌合体TNF-a单抗，阿达木单抗是人源IgGl型TNF一0【
单抗，这2种药物均经静脉注射给药【1】。TNFAI的主要不
良反应有注射部位反应、感染、肿瘤、淋巴增殖性疾病、神
1 {' {7 y8 g  j( S; {! G经脱髓鞘病变以及狼疮样综合征⋯。由于风湿性疾病多累及
. a/ \& P( i! O: Q4 k生育年龄女性，同时以TNFAI为代表的生物制剂应用越来
0 `) W: ^9 H/ T8 e6 Z9 V: `越广泛，TNFAI对妊娠是否有影响日益受到临床关注。我
们复习了2007年2月1日以前PubMed中关于上述
4 t( Z2 \# g  G3种TNFAI对妊娠影响的临床观察文献，现综述如下。
9 B( h8 q6 i7 h: }* m& R1 依那西普
Sinha等【2】报道，1例以每天25 m2的剂量持续服用依
那西普的34岁白人RA患者妊娠期平顺，虽足月难产，
但经紧急剖宫产后母婴健康。而Carter等【3】报道，1例
$ o1 F9 f. I3 ?2 R( c妊娠期持续使用依那西普(每周2次、每次50 mg)的
% M) [2 }6 b& u28岁白人银屑病关节炎患者在37周时产下的男婴表现出
多种先天畸形：近端气管闭锁，气管食管瘘，食管闭锁，肛
门闭锁，尿道下裂，T12椎体畸形，卵圆孔未闭和隐性脊
" t% `& P- o0 x. I% Y柱裂，并患新生儿肺炎。这些先天畸形与TNF受体相关因
. o  N) d7 Q+ h( ^; u子4(Ⅱ渔F．4)基因敲除小鼠的VATER联合畸形(出现
脊柱畸形、肛门闭锁、气管食管瘘、肾脏畸形中的几种或全
! a! g6 k& a2 ^部)相似。
# G: _( {$ ]) r) EHyrich等【4]通过对英国风湿病生物制剂登记库
(BSRBR)中患者的调查发现，在15例仅妊娠早期应用
! R9 |5 F$ ]4 I, l3 B) Z5 Y过依那西普的风湿病患者中，4例发生早期自然流产，3例
选择人工流产，8例活产；在活产的病例中，包括1例
) f; U0 H* e# M/ k34周早产和1例分娩低体重儿。另有2例患者，1例用
2 U) T. d, T; ?, i; H+ j( B+ v5 a依那西普至妊娠20周，足月时因胎儿窘迫行紧急剖宫产
7 I5 q( s8 J& [- r3 n2 j% l8 D3 E' o术；1例妊娠期持续用药，在剖宫产术后发生产后出血。
·综述·
Chambers等[51报道了29例妊娠早期使用依那西普RA
患者的妊娠结局：1例终止妊娠；3例自然流产，其中
" h" j9 V+ d& t  @( }# R3 a1例为18三体综合征；25例活产，其中7+例早产，其余
4 {5 t( ?* e/ T5 o) q足月。
# Q' v+ j5 L. l" @1 ^6 E% y: vJoven等【6】对西班牙风湿病生物制剂登记库
(BIOBADASER)中患者的调查发现，在5例妊娠早期用
药的风湿病患者中，2例终止妊娠，3例足月活产。
除此之外，Chakravarty等多组作者也报道过妊娠期使
用依那西普患者的妊娠结局n121。
综上，在81例妊娠期使用依那西普的患者中，65例
$ s  ]) L+ z3 y# `9 e(80．2％)活产，9例(11．1％)流产，8例(9．9％)早产，
, C5 C4 Q) g% w0 K% W3 e2 S' i5 o7例(8．6％)终止妊娠，2例(2．5％)胎儿发生畸形。使
用依那西普患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[1 31。
2英利西单抗
Katz等【14】对96例应用英利西单抗患者的妊娠结局进
行了分析，其中活产64例(67％)，流产14例(15％)，
终止妊娠18例(19％)，此比例与美国疾病预防与控制中
0 L8 Y- w) ?- |心(CDC)普查结果中1995—1996年美国普通人群妊娠结
局分布(分别为62％、16％、22％)[13-14]无明显差异。其中
! i/ D' n8 T2 V82例Crohn病患者的妊娠结局分布(67％、13％、20％)
也同未用英利西单抗的Crohn病患者的妊娠结局分布
(66％、17％、11％)B5]无明显差异。在64例活产儿中，
2例发生先天畸形，分别为Fallot四联症和肠扭转异常。
1例24周的早产儿因颅内和肺内出血死亡[16】：1例单卵
双胎之一出现发育迟缓并甲状腺功能减低；还有1例在出
生后几个月内出现呼吸窘迫、黄疸和癫痫发作，但这些情况
! [0 R1 G( S+ U$ s3 [出生后9个月时均已好转【14】。
Mahadevan等Il¨观察了10例妊娠期用药(8例为妊
娠期全程持续用药)的Crohn病患者，其中8例进行了剖
2 Y# o+ o( }* c/ `2 F4 C* C4 }. e宫产。10例新生儿均未发生先天畸形，但出现3例早产儿
和1例低出生体重儿；1例发生新生儿黄疸；1例出现呼
/ V, w( b, M( h% [8 V" e# A吸窘迫和胃溃疡，并因此收入新生儿重症监护室(NICU)
治疗1 d。
根据BSRBR的数据，在3例妊娠早期使用过英利西
单抗的风湿病患者中，1例流产，另外2例则未发生任何
3 p. V8 M! s* E* h& y* P% M: v+ R异常[41。
Chambers等晦1报道4例妊娠早期使用英利西单抗的
" _1 J9 q9 _: [+ v) q* v6 Y- W作者单位：100730中国医学科学院中国协和医科大学北京协和医院风
- M( }: ]2 E2 W8 f, c, i3 l' z- F湿免疫科
" B/ P1 \! X4 g0 [' Y" l" |( Q通讯作者：张炬，Email：zxpumch2003@yahoo．corn．cn
收稿日期：2007—04-09
万方数据
中国医药生物技术2007年6月第2卷第3期ChinMedBioteclmol，June2007，V01．2，No．3 213
RA患者中1例自然流产，3例活产；后者中2例早产，
, e/ d9 r* e1 g: r7 o" O  cI例足月。
西班牙的BIOBADASER调查中包括4例妊娠早期
8 J# ^. O" J% [% R使用英利西单抗的风湿病患者，1例在妊娠9周流产，她
同时还使用了甲氨蝶呤、糖皮质激素和非甾体抗炎药；其余
/ {; U% S; T+ h3例妊娠均达足月[61。
! R0 I  W: \/ O7 J' hLichtenstein掣18】报道，在36例妊娠期暴露于英利西
+ q3 E6 C  P0 P$ T7 c$ |单抗的Crohn病患者中，未发现胎儿发生先天畸形者，且
+ }1 A1 d8 Z! x7 \) ]1 x流产率和新生儿并发症比例，与未使用TNFAI的Crohn
病对照组孕妇无明显差异。
1 U; x% B5 y2 T4 R! B/ a除此之外，Chakravarty等多组作者也报道过妊娠期使
8 q3 T) ~6 O6 k9 R* k用英利西单抗病例的妊娠结局‘7，19。201。
综上，在122例妊娠期使用英利西单抗的患者中，
) e/ M. d- ]( q7 g# Y/ E86例(70％)活产，其中5例早产，2例胎儿发生畸形；
18例(15％)流产；18例(15％)终止妊娠。使用英利西
单抗患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[13]o
3阿达木单抗
# E- ]- }. s. q: fVesga等㈣、Cobum等㈤和Mishkin等㈣各报道过
1例全妊娠期持续注射阿达木单抗的Crohn病患者，均未
4 N1 p# u/ y* c( I0 G发生胎儿先天畸形和母婴并发症。Roux等【1伽报道1例妊
; |, R! `  h' N7 ?4 t; C娠早期用药的患者未见发生任何母婴异常。
" M" A7 T% [) ~& v$ Y根据BSRBR的数据，在3例妊娠早期使用过阿达木
( z; }# P% L# u. x单抗的风湿病患者中，1例流产，另外2例则未发生任何
异常Ⅲ。
综上，在7例妊娠期使用阿达木单抗的患者中，6例
活产，1例流产，无早产和胎儿发生畸形者。使用阿达木单
! v5 D' _4 o. _2 T- X) Y) B4 A抗患者的流产率不高于美国普通人群(16％)[131。
. y6 y. T: N1 V; o( S1 N8 w4 3种TNFAl的临床数据总结
$ T, ]9 r+ q: X8 F4 E在以上全部共210例患者中，活产(157例)、流产／
% g. i! g, v) j" W; ^5 A! W8 A7 I死产(28例)及终止妊娠(25例)的比例分别为74．8％，
; |6 A9 X+ p! K, V- r# Z% o( d, h13．3％及11．9％，其活产率不低于美国普通人群(62％)，
流产率及终止妊娠率均不高于美国普通人群(分别为16％
及22％)。根据SPSS 13．0统计学软件列联表Z检验结
; @1 P+ Q+ j! R2 p* {果，使用不同TNFAI的3组孕妇，其妊娠结局分布(活产、
, q9 Z. ], ^, t- c* h' B流产、终止妊娠)、早产占活产比例以及胎儿发生畸形孕
" s/ U% L% u6 a6 F- I( H妇数占孕妇总数比例之间的差异均无统计学意义(分别为
: a6 ?3 V1 J9 R, ]1 WP=0．495，P=0．320，P=1．000)。
0 F- ~( F! f* j- M$ R5影响妊娠的其他因素
. t0 G. f, q6 E6 p2 p- o4 ^" {从目前有限的病例中，显然无法排除以下因素对妊娠结
局的影响：基础疾病的种类和活跃程度，使用其他药物，暴
露于TNFAI的时间和方式(孕妇暴露或性伴侣暴露)等。
" C: f2 C' S6 B9 n1 a$ e' ~5．1基础疾病
7 a3 w. K3 H1 h. y% `2 \" xChambers等[5】将32例妊娠早期暴露于TNFAI的
2 L" Y6 ?4 w3 v. ^0 HRA患者(均未使用甲氨喋呤，TNFAI组)，与77例未使
用TNFAI的RA孕妇(RA对照组)以及50例无风湿病
的孕妇(正常对照组)的妊娠结局进行比较。胎儿畸形率方
1 B6 C0 L4 h0 T9 |7 r( G面，TNFAI组与RA对照组、正常对照组无明显差异；早
产率方面，TNFAI组与RA对照组无明显差异，但二者均
! r  b/ H/ B3 Y/ j% p9 D! r& ]0 n* v高于正常对照组；平均出生体重方面，TNFAI组与RA对
2 y5 R3 ]% @! k2 x5 i  l, K照组也无明显差异，但二者均低于正常对照组。此结果提示，
8 ~- B' v; ~  o6 [也许RA本身或激素使用是造成早产和低出生体重的原
% Y  @: C# P: E# Y因；TNFAI并不显著增加RA孕妇的妊娠风险。
1 t9 N$ r+ x* H如前所述，Katz掣1卅和Hudson掣151分析也发现82
- _) y4 T6 `! T例妊娠期使用英利西单抗的Crohn病患者的妊娠结局分布
5 v' ^4 w6 E2 V' ^0 ~  ^) [0 G与未用英利西单抗的Crohn病患者无明显差异。
2 _1 Q7 U/ a" V. L2 H! j1 X  X若将以上文献报道的病例按“风湿性疾病”和“Crohn
7 @6 `- v( N- n, W, I; @  e病”分为2组，其妊娠结局为：风湿性疾病113例，其中
- l, _1 N/ ~6 R/ k活产87例，流产／死产17例，终止妊娠9例；Crohn
病95例，其中活产68例，流产，死产11例，终止妊娠
16例。根据SPSS 13．0统计学软件列联表矛检验结果，
2组间妊娠结局分布差异无统计学意义(P=0．132)。其中
妊娠期使用TNFAI的Crohn病患者妊娠结局分布，与
Hudson等[15】报道的未用TNFAI的Crohn病患者(135例
0 o2 m0 S, u8 X$ R中活96例产，流产／死产24例，终止妊娠15例)比较，
3 q7 f- H1 l4 I) r4 a# o. I! L0 Z$ ?差异也无统计学意义(P=0．251)。
5．2暴露时间
/ P9 [, M0 t4 ^, x6 m% b' O" SVasiliauskas等【241报道了1例妊娠期持续注射英利西
单抗的Crohn病患者，其新生儿血液中英利西单抗浓度相
当高且需很长时间才被清除，由于母亲乳汁中未检测到英利
  _3 ?5 `0 X  n4 V西单抗，因此推测新生儿英利西单抗主要从胎盘获得。由
# Q7 I, G8 y2 P3 w2 \于大多数意外妊娠者选择停药，因此文献报道中明确给出
  \+ V0 q$ E: v1 j+ }5 ^$ _用药时间的病例大部分为仅妊娠早期用药者，共149例；
因病情得不到控制而持续用药至妊娠中晚期甚至全妊娠
6 f+ `. K  V+ g, v, i  G期用药者为数不多，共18例，其中使用英利西单抗者
9 j6 g% R: H. Z) B( a- j10例眠19-201，使用依那西普者6例[24，m1 21，使用阿达木
单抗者2例[22-23】。考虑到IgG能够通过胎盘，推测妊娠中
晚期使用TNFAI对胎儿的影响可能有与妊娠早期不同的
; s+ A; y0 v" |, ~( u/ f7 F" d机制。
若将以上文献中给出明确暴露时间且未终止妊娠的病
例按“仅妊娠早期暴露”和“妊娠中晚期暴露(不论妊娠早
期是否用药)”分为2组，其妊娠结局为：仅妊娠早期暴露
149例，其中活产121例，流产／死产28例；妊娠中晚期
暴露18例，全部为活产。可见，“妊娠中晚期暴露”组流
产率不高于“仅妊娠早期暴露”组。
+ `/ s/ ]6 f% \5．3暴露方式
Katz等【14】的调查中还包括10例其性伴侣使用英利西
单抗(间接暴露)的孕妇，除1例自然流产外，其余9例
3 K5 p3 y! i. y, X母婴未见异常。流产率(10％)不高于美国普通人群(16％)。
流产的孕妇是Addison病患者，有大量糖皮质激素替代史。
3 q# m# _/ N2 v大部分孕妇的性伴侣同时使用了TNFAI之外的药物。
* N0 h4 P4 U4 S! o6 A若将以上文献病例按“直接(孕妇)暴露”和“间接(性
: Q2 ~" j" R+ k5 @6 h, G. g伴侣)暴露”分为2组，其妊娠结局为：直接暴露210例，
其中活产157例，流产／死产28例，终止妊娠25例；间
万方数据
3 I/ B! W0 ]7 I214 中国医药生物技术2007年6月第2卷第3期ChinMedBiotechnol，June2007，V01．2，No．3
接暴露10例，其中活产9例，流产1例。根据SPSSl3．0
列联表f检验结果，两组间妊娠结局分布差异有统计学意
义(P=0．000)，“间接暴露”组活产率高于“直接暴露”组。
+ {( l# o* S' t  Y) Z$ {5．4其他合用药物
在经常与TNFAI合用的药物中，大量糖皮质激素有可
能造成过期妊娠、感染和宫内生长迟缓；妊娠早期用非甾体
类抗炎药有致唇腭裂的报道；大多数病情缓解抗风湿病药对
妊娠的影响尚需积累更多临床证据，其中甲氨蝶呤可致不良
( v- {; }! C2 W妊娠的结论比较确定。本文所涉及的不良妊娠结局的病例
中，很多合用了甲氨蝶呤、来氟米特或糖皮质激素。
6结语
TNFAI目前被列为妊娠B类药物∞】。对暴露于3种
: z4 s: p  z; m- s: f- M* hTNFAI的妊娠结局的临床研究，总量有限，而且受到
& h7 c# U1 V2 l; T& R5 j3 BTNFAI暴露时问、基础疾病、其他共用药物和个体差异性
' o0 O# c- C  A/ b3 ~等因素的影响。就已有研究数据来说，TNFAI暴露并不增
加流产概率；3种TNFAI之间在妊娠结局分布(活产、流
- L( ]& [1 c6 k+ }9 C: l, b6 y产，死产和终止妊娠的比例)以及早产、胎儿畸形发生率方
/ {3 b% A% p  p8 M! V面无明显差异。但因为无法在妊娠期间进行前瞻性随机对照
0 P0 ~; g# u/ ~6 e; t临床试验来检测TNFAI的安全性，关于这3种TNFAI
在妊娠妇女中安全性的资料都很初步，只能提供临床参考，
9 I+ Q% S" w3 j# y, U& g) Z; b确定的结论仍有待于队列研究积累更多的临床资料。

浅滩

以上文献仅个案报道调查，结果是国外作者观察的399例使用依那西普妊娠患者中，375例活产，24例流产，15例早产，7例治疗性终止妊娠，1例胎儿发生畸形。使用生物制剂流产率不高于美国普通人群的流产率。
但医生一般还是不主张用生物制剂，因为伦理的关系，药品在这种情况下一般不能在孕妇身上做实验研究，如确实要使用，要权衡到利弊的关系，所以调查表明，生物制剂也不是完全不能用。仅供患友参考。