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骨质疏松症（osteoporosis）是老年人最常见的一种全身代谢性骨病，被认为是世界上发病率、死亡率最高及保健费用消耗最大的世纪性疾病。目前，随着老龄人口的增加，骨质疏松及骨质疏松性骨折的发生率呈逐年上升的趋势。研究表明，在未来的60年内世界范围内的髋骨骨折人数将达到600万人，而髋骨骨折的病人在1年内将有12％～40％死于各种合并症，存活者中也有50％的人行动不便。! S8 z& c( Q5 s, E4 i- Q8 ^- y
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据统计，我国目前65岁以上的老年人口已达1.2亿，而患有骨质疏松症的患者在这些人群中约占90%，因此，防治骨质疏松是抗衰老，延长寿命，保证人民的生活质量的一个十分迫切的研究课题。
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第一节  骨质疏松的发病机制
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骨质疏松的概念是Pommer在1885年提出的。1993年在香港举行的第四届国际骨质疏松研讨会给骨质疏松下了一个明确的定义，即原发性骨质疏松症是以全身骨量减少，骨组织超微结构退变为特征，骨强度降低，致使骨的脆性增加以及骨折危险性增加的一种全身性骨骼疾病。目前把骨质疏松症分为三大类，第一类为原发性骨质疏松症，它是随着年龄的增长必然发生的一种生理性退行性病变。现又把原发性骨质疏松症分为两个型：Ⅰ型为绝经后骨质疏松症，为高转换型骨质疏松症；Ⅱ型为老年性骨质疏松症，为低转换型骨质疏松症，一般发生在65岁以上的老年人，国外把70岁以上的老年妇女骨质疏松症也列为Ⅱ型骨质疏松症。第二类为继发性骨质疏松症，它是由其他疾病或药物等因素所诱发的骨质疏松症。第三类为特发性骨质疏松症，多见于8～14岁的青少年或成人，多半有遗传家族史，女性多于男性。妇女妊娠及哺乳期所发生的骨质疏松也可列入特发性骨质疏松症。' I$ e2 U- o7 W6 ]. ?; k
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在儿童期骨发育停止前，骨组织经历了生长及塑建（modeling）过程，而在成年期骨组织还不断地进行着骨的重建（remodeling）。儿童生长期的骨塑建特征是，骨表面在组织间隙单方向运动，引起骨几何形状、大小及所含骨量的改变，达到一定的外部形态及内外直径，直到骨成熟为止。在骨塑建阶段，骨量是不断增加的，这阶段在人类大约到18-20岁。但成年期的骨重建与骨塑建不同，骨重建仅仅是骨的转换，不能改变骨构筑、大小及骨量。骨重建的过程是一个有序的活动，最先是激活（activation），随之出现骨吸收（resorption），最后为骨形成（formation），简称ARF现象。这一过程依赖一个行使相应功能的细胞群组成的基本多细胞单位（basic multicellular units，BMU）来完成。这些细胞群包括破骨细胞（osteoclast，OC）、成骨细胞（osteoblast，OB）、骨细胞（osteocyte）、骨祖细胞（osteoprogenitor cells）和骨衬细胞（bonelining cells）。BMU呈周期性活动，包括破骨细胞激活及骨吸收过程、成骨细胞激活及骨形成过程，两者互成偶联。整个骨转换率决定于破骨细胞的激活率。
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9 X3 M' Y# a: p1 O* K目前认为骨重建的过程包括:①破骨前体细胞向裸露的骨表面迁移，分化和融合成成熟的破骨细胞(见图38-1-(1))；②成熟的破骨细胞（具有吸收功能的多核巨细胞）与骨表面接触，开始吸收骨组织，骨组织被吸收后在骨表面形成Howship陷窝(见图38-1-(2))；③偶联期由破骨细胞介导的成骨细胞成熟的过程。在此过程中，成骨前体细胞开始增殖、分化和成熟，启动了骨形成的过程(见图38-1-(3))，在正常骨代谢时，骨形成在骨吸收完成后1~2周才开始；④骨形成期，成骨细胞在破骨细胞吸收的骨表面上出现，首先分泌一层粘合剂而形成粘合线，然后成骨细胞开始分泌类骨质带(见图38-1-(4)，-(5))；⑤类骨质分泌后，其中的胶元纤维相互交联，并在连接处形成孔腔结构而接受矿物质的沉积和结晶(见图38-1-(6)，-(7))。当破骨细胞激活频率过高或其吸收功能过强时，就容易导致骨量丢失，产生骨质疏松。⑥此外，当成骨细胞功能受到抑制，钙等矿物质丢失过多或吸收减少，也都将影响骨形成的过程而导致骨质疏松。
& T: `) Z6 \) k5 a) |( X 根据骨质疏松的骨重建失衡学说，目前防治骨质疏松的药物主要分为三类，即骨吸收抑制药（antiresorptive drugs），骨形成促进药（bone-forming drugs）' {9 n* i8 K* ~6 w- Y
和骨矿化促进药（mineralization drugs）三类。抑制骨吸收的药物包括双膦酸盐（bisphosphonates）、降钙素(calcitonin) 、雌激素（estrogen）、依普黄酮(iprioavone)等；刺激骨形成的药物包括氟制剂、甲状旁腺激素（parathyroid hormone）和同化类固醇等。钙剂、维生素D(vitamin D)及其活性代谢物可促进骨的矿化，对抑制骨的吸收、促进骨的形成也起作用。目前在临床应用中，以bisphosphonates、calcitonin和estrogen为常用。" L& i. I$ F  }$ T
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第二节  骨吸收抑制药/ L. [" n) _! ^* j2 G5 F7 x
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骨吸收抑制药（antiresorptive drugs）是指具有抑制破骨细胞的骨吸收功能的药物，这些药物主要通过抑制破骨细胞的激活过程或使破骨细胞超常的破骨功能下降，从而使其对骨的吸收减少，骨的丢失也减少。1 g; a( e2 k# g( M$ _
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$ c/ f, Q, M( i. f, ]3 A- g7 _一、  双膦酸盐
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Bisphosphonates是目前最重要的一类抑制骨吸收药物，从70年代开始用于防治原发性骨质疏松，近年来已研究开发了第二代和第三代产品。其结构与内源性骨代谢调节剂焦磷酸盐（pyrophosphate，P-O-P）类似，双膦酸盐与两个磷相连的是碳原子（P-C-P）而不是氧。它与焦磷酸盐具有共同的性能，它们均能抑制破骨细胞介导的骨吸收，但与焦磷酸盐不同的是双膦酸盐可抵抗酶的水解，稳定地吸附于骨表面，不仅能抑制内源性的骨吸收，还能抑制由甲状旁腺激素（PTH）、前列腺素（PG）、维生素D3（1，25-(OH) 2D3）等诱导的骨吸收。在治疗骨吸收增加的病例中取得了肯定的疗效。# h( ^2 J6 ]: w3 h

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pyrophosphonate
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clodronate; K2 F' B3 A! N& |. b
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alendronate
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Fig.38-2  The chemical structures of bisphosphonates.' Z5 \. H- K9 G/ K' g

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现在人工合成的bisphosphonates已有300余种．其中有9种已进入或正在进入临床、用于治疗骨溶解性病变。第一代bisphosphonates有羟乙基双膦酸盐或依替膦酸盐(etidronate，ETD)，第二代的氯甲双膦酸盐(clodronate，CLD)、帕米膦酸盐(pamidronate，PAD)，第三代有阿仑膦酸盐(alendronate，ALD)。阿仑膦酸盐最近已由美国FDA批准用于治疗骨质疏松症。目前，双膦酸盐利塞膦酸盐(risedronate，RID)、伊苯膦酸盐(ibandronate，IBD) 、 唑来膦酸盐(zoledronate，ZOD)正在进行Ⅲ期临床试验。初步显示：它们作用强度更大，安全性更好。+ F  E3 Q2 m/ i9 o

/ N" c; L- X7 H' Z$ T' R$ q【药理作用与作用机制】: {8 G$ x! h9 q3 A+ x: B" a3 L. P
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1、抑制骨吸收  Bisphosphonates是骨吸收的强抑制剂。目前多认为它与羟磷灰石有很强的亲和力，在骨表面形成一个浓度梯度，阻止磷酸盐晶体的生长和溶解，干扰其它细胞对破骨细胞的激活。Bisphosphonates也可改变骨基质的活性，影响骨基质对破骨细胞的激活，并直接干扰成熟的破骨细胞功能，抑制破骨细胞活性，减少骨吸收和减慢骨丢失的速度。也有研究认为bisphosphonates可通过细胞毒效应直接损伤破骨细胞，在低浓度时可导致破骨细胞凋亡。3 Z) @3 y; m$ X- P0 y$ j
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2、对骨形成的作用  第一代的羟乙基双膦酸盐长期大量使用可阻滞正常的骨矿化，抑制骨形成。而以后开发的产品被认为对骨形成的作用是继发于对骨吸收的原发作用，认为药物诱发的骨量增加是对现有骨吸收腔的填充而非真正的bisphosphonates对骨形成的同化作用。第二代的氯甲双膦酸盐近年研究认为有同化作用，能增加骨和软骨胶原的合成。第三代产品也有增加骨密度的报告，但机制仍不清楚。
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# z( g* S& {" TBisphosphonates可降低骨丢失率，但对骨结构的恢复目前了解不多。某些bisphosphonates的骨质疏松的治疗作用优于降钙素，而且作用持久。然而本类药长期应用对骨量远期效果和安全性还有待进一步观察。
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【临床应用】 ①高转换型骨质疏松症，特别是绝经期后骨质疏松症有雌激素替代治疗禁忌症的患者，对男性骨质疏松儿童期发病的特发性骨质疏松症，可作为侯选药物。对糖皮质类固醇性骨质疏松症也可选用。②可用于多发性骨髓瘤，各种恶性肿瘤骨转移造成的骨痛和高血钙症等。

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依替膦酸二钠   Etidronate disodium. \- Q% V) t2 o, B# Q8 }

- k" R2 c1 |' T2 D4 k9 nEtidronate disodium 为第一代bisphosphonates类药物，又名羟乙基膦酸钠，洛迪，依膦。' _$ {# N" B2 j7 D# q

- p! W2 G' Y; R4 `3 N【药理作用与作用机制】  具有双向作用，小剂量(每日5 mg／kg)时抑制骨吸收，大剂量(每天20 mg／kg)时抑制骨形成。大剂量研究结果证明本品具有抑制钙化和骨化的作用。体外试验可抑制磷酸钙沉淀形成，抑制磷灰石晶体的聚集与生长。体内试验可抑制雏鸡骨矿化，明显减少植入骨的灰分，对主动脉钙化、肾钙盐沉积、心脏生物瓣膜钙化及关节成形术后关节周围骨化等均有显著的抑制作用。6 s) r1 b7 b* \  ?/ x1 x) _

( f3 k. X4 B6 |; C. m  P/ U# ^【体内过程】  口服后经胃肠道吸收，吸收率为1~6％，食物或两价钙的制剂可使其吸收率降低。血浆蛋白结合率5％，绝大部分和骨组织亲和，分布到骨间隙和肾中。本品在体内不被代谢，经尿排泄率为8~16％，未吸收物经粪便排出。肾清除率为1.5 ml/kg/min，24 h排出吸收的50％。平均稳态分布容积为1370 ml/kg，血浆半衰期为2~6 h，在骨中消除缓慢，半衰期长达90 d。  Z! N$ z: g1 \+ r4 U" v

% [3 g+ Q7 v9 m! o0 P/ L【临床应用】  主要用于治疗妇女绝经期后骨质疏松症，也可用于原发性及各种继发性骨质疏松症。0 z6 Q$ }5 u2 f7 H0 j* p

" D  f4 X; V+ Y【不良反应】  主要有腹部不适、腹泻、便软、呕吐、口炎、咽喉灼热感、皮肤瘙痒、皮疹等。肾功能损害者、孕妇及哺乳期妇女慎用。若出现皮肤瘙痒、皮疹等过敏症状时应停药。
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# G4 L% Q( x  P氯屈膦酸二钠   Clodronate disodium 1 G) D: L0 j  M' w4 S# l

$ r3 c$ D) u2 v& W1 QClodronate disodium为第二代双膦酸盐类药物，又名骨膦，洛屈，氯甲双磷酸二钠等。
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【药理作用与作用机制】  主要作用于骨组织，防止羟基磷灰石结晶溶解并直接抑制破骨细胞活性，从而抑制骨吸收。Clodronate disodium的理化性质与etidronate sodium相似，但其潜在的抑制破骨细胞活性的功能比后者强10倍，而对骨矿化作用则无影响。因对钙及骨矿物质具有极强的吸附性，故主要分布在骨骼中发挥疗效。在一般用量范围内，不影响骨组织中矿物质的正常代谢过程。
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) q) c* a. P; m  {/ W+ Q【体内过程】  口服或静脉给予clodronate disodium后，平均半衰期为2 h，平均血浆清除率为1.4 ml/kg/min。在48 h内80％的药物以原形从尿中排出，5％从粪便中排出。主要分布于骨组织，消除缓慢；其次为肾、肺、皮肤和小肠，消除迅速。本品的血浆蛋白结合率很低，并且受一同服下的含钙液体的影响，但它的药代动力学研究未发现明显与剂量相关的改变。
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' `) o  [8 W& ^# B0 G+ G【临床应用】  临床主要用于治疗恶性肿瘤骨转移所致的疼痛和高钙血症，避免或延迟由肿瘤引致的溶骨性骨转移，并减少这种骨转移所引起的骨折。
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【不良反应】  10％左右的病人可发生轻度的恶心、呕吐或腹泻，但多见于大剂量给药时。可使甲状旁腺激素和血清转氨酶水平暂时性升高，血清碱性磷酸酶的水平也可能有改变，无症状的低血钙有时发生于静脉治疗期间。静脉给药剂量显著高于推荐剂量时可能引起严重的肾功能损害．尤其在输注速度过快时。
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" N% x( N: z, B8 M; \* `不得用于妊娠和哺乳妇女，对bisphosphonates过敏者禁用。
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可与二价金属阳离子形成复合物，故本品与牛奶、抗酸剂及含二价阳离子的药物合用时，会显著降低其生物利用度。与非甾体类抗炎镇痛药同时使用，有引起肾功能不全的报告。由于有增加低钙血症的危险，本品与氨基糖苷类同时使用时应谨慎。
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帕米膦酸钠  Pamidronate Sodium " p8 t3 t. C9 e# Z' K# }

- C, ^% F6 Z; H; j1 ePamidronate sodium为第二代双膦酸盐类药物，又名丙氨膦酸钠，阿可达，博宁等。; T2 @1 V/ T4 Z: }! z

! S' [0 C! p0 S1 `. ?. B$ V  V【药理作用与作用机制】  作用强度约为etidronate sodium的100倍。可强烈抑制羟磷灰石的溶解和破骨细胞的活性，对骨质的吸收具有十分显著的抑制作用。2 l5 V; Q2 T/ |* }+ u

* S! v7 [3 _* n  h【体内过程】  口服生物利用度很低(1％~3％)。吸收后约50％进入骨，其余在72 h内随尿排出。健康人输注本品后1~5 h，平均血浆半衰期为0.62 h。癌症骨转移的病人，当以60 mg的剂量超过1h恒速静脉滴注时，血清峰浓度为9.25 nmol/ml。本品的血浆蛋白结合率约为54％。静脉滴注期间，平均肾清除率为69 mL/min，尿中原形药物的总排泄量为输注量的47％~55％，在有轻度肾功能损害的病人中，本品的清除率与肌酐清除率有关。* k- Z; x$ Z' ]/ H5 u7 M
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【临床应用】 用于多种原因引起骨质疏松症，对癌症的溶骨性骨转移所致的疼痛有止痛作用，亦可用于治疗癌症所致的高钙血症。也可用于甲状旁腺功能亢进症。; s% b  [' G6 f# r2 ]

! ~; w  Y% F7 k9 F" g4 `3 {+ N( h0 @【不良反应】  有时出现一过性感冒样症状，一般在输液后3~24 h内发生，持续24h。但再次输入时，很少再发生同样症状。此外还可见发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和胃肠道反应，如：厌食、腹痛、便秘或腹泻等。偶可发生过敏反应和静脉滴注部位的局部反应。淋巴细胞、血小板减少和低钙血症也有发生。严重肾功能损害者、心血管疾病患者及驾驶员慎用。$ m" H) e/ d/ b' w  F% n

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2 p, N& v) b" a5 Q( r阿仑膦酸钠   A1endronate sodium
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A1endronate sodium为第三代羟基二膦酸盐类骨吸收抑制剂，又名福善美，固邦，天可等。% F7 G  k/ ?$ [5 H1 v2 d) p
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【药理作用与作用机制】  骨代谢调节剂，与骨内羟磷灰石有强亲和力。能进入骨基质羟磷灰石晶体中，当破骨细胞溶解晶体，药物被释放，能抑制破骨细胞活性，并通过成骨细胞间接起抑制骨吸收作用。其抗骨吸收作用较etidronate sodium强1000倍，并且没有骨矿化抑制作用。使用本品治疗的病人中，96％的患者脊椎的骨量增加，绝经后有骨质疏松的妇女椎体畸变、身高缩短、骨折发病率(包括髋骨、脊椎骨、腕骨)等均获得改善。; J' h7 b5 z# A7 f

6 s3 l1 \4 J8 j* ]【体内过程】  口服后主要在小肠内吸收，吸收程度较差。食物和矿物质可显著减少其吸收。本品血浆蛋白结合率约为80％，血浆半衰期短．吸收后的药物大约20％~60％被骨组织迅速摄取，骨中达峰时间约为用药后2 h，其余部分迅速以原形经肾脏排泄消除。服药后24 h内99％以上的体内存留药物集中于骨组织，在骨内的半衰期约为10年以上。
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【临床应用】  临床主要用于绝经后妇女的骨质疏松症。  O* L" `" D% ?$ G2 v& x- B  A, [: x
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【不良反应】 少数病人可见胃肠道反应，如恶心、腹胀、腹痛，便秘，消化不良，如不按规定服用方法者可有食道溃疡，偶有血钙降低，短暂白细胞升高，尿红细胞、白细胞升高。偶有头痛，骨骼肌疼痛，罕见皮疹或红斑。

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二、  降钙素" b+ y4 f/ t5 m8 E% Y

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2 L) d" _5 b# ]4 NCalcitonin (CT)又称鲑鱼降钙素，鳗鱼降钙素，依降钙素，密钙息，益钙宁。Calcitonin为参与钙及骨质代谢的一种单链多肽类激素，由32个氨基酸所组成，从甲状腺C细胞(滤泡旁细胞)分泌。Calcitonin分泌量受血Ca2+水平的调节，当血Ca2+升高时，calcitonin即被释放，血浆calcitonin浓度也升高；相反，血Ca2+降低时，calcitonin的分泌减少，血calcitonin水平降低。1961年由Copp等人发现并经Kumar和Foster等人进一步证明哺乳动物的calcitonin来源于甲状腺，但鱼类降钙素却产生于其后部鳃腺。不同物种的calcitonin结构和作用相似，在结构上，都具有单链和排列顺序不同的32个氨基酸，其氨基酸的排列顺序取决于物种 。鱼降钙素与哺乳动物的calcitonin受体的结合能力超过哺乳动物的calcitonin，这一点十分特殊。由于这一原因，目前临床应用的均为鱼降钙素。
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【药理作用与作用机制】 5 {% Y1 R2 |( {: N8 w
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1、降血钙作用  在正常情况下，calcitonin对血钙的影响很弱，但当血钙过度升高和骨转换增高时calcitonin的作用随之加强，血浆钙值升高10%，可引起calcitonin分泌量增加2倍。当高钙血症时，calcitonin分泌增多，以致骨骼的钙释放入血液和细胞外液，而血液中的钙仍继续进入骨骼，导致血钙降低。6 z& }9 _; x. a. e" U

' [* O4 _2 I, _% p4 i2、抑制破骨细胞活性  破骨细胞具有丰富的降钙素受体，calcitonin能够直接与受体结合，刺激cAMP的产生，再激活蛋白激酶，短时间内迅速抑制破骨细胞的活性，长期作用则抑制其增殖，减少破骨细胞数量，并强烈抑制成熟的破骨细胞的骨吸收和溶骨作用，从而降低骨转换，对骨骼起保护作用。
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4 m5 @( {0 }6 \9 t, G3、对肾脏及肠道钙吸收的影响  Calcitonin可以抑制近端肾小管对钙、磷的重吸收，使尿钙、磷排泄增加，血钙、磷值下降。降钙素还可以增加钠、镁和氯的排泄。此外，已证明，calcitonin可以刺激1α羟化酶，增加1，25-双羟维生素D生成。小剂量降钙素可以抑制肠道钙的吸收，而大剂量降钙素则增加肠道钙的吸收。
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4、止痛作用  Calcitonin具有止痛作用，特别是对于与骨骼相关的疼痛，如骨质疏松骨折、肿瘤骨转移等的疼痛效果较好。calcitonin止痛的机理目前尚不清楚。9 X/ |& A) _; Y$ m1 q, o% ~" q1 [

" a% Z! P4 D( r5 u; V" H【体内过程】  肌内注射或皮下注射1h内血药浓度达到峰值，t1/2 70~90 min，血浆蛋白结合率30％～40％，在肾分解。大部分以代谢物从肾排泄。0 r1 }! U- W- R6 E
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    【临床应用】  主要用于骨质疏松症的预防和治疗，并发挥镇痛、降低骨质疏松骨折的发生率等作用。预防绝经期的骨小梁的丢失；延缓绝经后骨质疏松症的发生；治疗高骨转换型的骨质疏松、各种高钙血症及其危象和变性骨炎等。5 v; q" t  V8 ~7 `
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【不良反应】  有面部潮红、发热感、恶心、呕吐、食欲减退、口干、头晕等。非人来源的calcitonin可引起过敏性皮疹。有过敏史的病人使用前应做皮试。

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三、  雌激素5 i& X' `& Z: `2 f! Z4 X2 [
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Estrogen是较早用于治疗骨质疏松症的药物。1941年Albrigh根据骨质疏松症的病情在自然或人工绝经后立即加速，提出骨质疏松与卵巢功能低落有关，并开始用estrogen治疗骨质疏松症。大量的临床和实验研究已证明，estrogen缺乏是绝经后妇女骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）的首要病因，绝经后补充雌激素可以预防或减少骨量丢失，并能纠正与estrogen不足有关的其他健康问题，如更年期综合征等。目前认为，estrogen治疗PMOP主要是由于雌激素可以抑制妇女绝经后出现的骨转换加快，减少破骨细胞数量和抑制其破骨活性。
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0 q( T6 o, o/ l& U9 G! e  s, h1 I, c【药理作用】
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1．通过对钙调节激素的影响，间接减少骨吸收：estrogen可促进降钙素分泌，抑制骨吸收；又可降低甲状旁腺激素（PTH）对血钙波动的反应性，抑制PTH分泌，减少骨吸收。estrogen还可增强肝25羟化酶、肾1α羟化酶活性，提高1α，25-(OH) 2D 3水平，促进肠钙吸收。( b6 g3 }: ^, ?+ \0 N" m

6 q! D- `1 N8 W- a2．通过对骨吸收因子的影响，抑制骨吸收过程：高浓度的前列腺素E2（PGE2）刺激骨吸收；白介素-1（IL-1）参与破骨细胞的形成及活化，促进产生PGE2；白介素-6（IL-6）募集破骨细胞，刺激骨吸收；肿瘤坏死因子（TNF）可刺激骨吸收。雌激素可以降低PGE2，抑制IL-1、IL-6，抑制释放TNF等。
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1 ?- B2 E% a4 z7 ~0 `, W# D* Q3．直接作用于雌激素受体： 现在已证明人类成骨细胞和破骨细胞有雌激素受体，estrogen可通过对骨的靶细胞受体的直接作用而发挥对骨的调节作用。7 c  c0 t: ^- J* ]- Y% M

/ C: W0 k& j: ^5 `0 x+ DEstrogen治疗绝经后骨质疏松症在临床已应用了数十年了，由于该疗法常常带来较多的不良反应，该临床疗法一直有争议。为了避免副作用，选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulator，SERMs）的应用受到重视，这类制剂能与雌激素受体结合，但兼有雌激素受体激动剂和拮抗剂的作用，这种作用取决于其作用的靶组织，并与体内estrogen水平有关。现试用于防治绝经后骨质疏松症的选择性雌激素受体调节剂有：三苯氧胺（tamoxifen,他莫昔芬，TAM），雷洛昔芬（raloxifene，RLX）等。Tamoxifen主要用于乳腺癌的辅助治疗，治疗骨质疏松症时，其雌激素活性可保存骨质，降低总胆固醇浓度，缺点是因刺激子宫内膜而使绝经后妇女子宫内膜癌发生率增加，故限制了其长期使用。Raloxifene是新近研制成功的第二代SERMs，有其独特的选择性，有可能克服第一代SERMs的缺点，成为有发展前途的抗骨质疏松症药物。
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乙烯雌酚  Diethylstibestrol % U1 C4 S- o* D

4 P9 t/ g7 w. @' o+ c& N6 gDiethylstibestrol, 又名Stilbestro, 为人工合成的非甾体雌激素，作用为雌二醇（E2）的2~3倍，口服吸收良好，经肝缓慢灭活。适用于绝经期后所引起的骨质疏松症。有肝、肾病者禁用。
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尼尔雌醇  Nylestriol $ Z: r; A1 C" R; l
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Nylestriol又称戊炔雌三醇、E3醚。本品为雌三醇的衍生物，有estrogen的生物活性，而对子宫体和子宫内膜影响很小，而且长效。Estrogen活性是炔雌醇的3倍，是目前estrogen药物中活性最强的一个。口服吸收良好，在体内通过酶的代谢分解成乙炔雌三醇和雌三醇，最后从尿排出。有缓解妇女绝经后骨丢失的作用。t1/2为20 h，无明显副作用，每月服药1次即可。- }" U- b+ r0 ^& f' y+ b
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替勃龙   Tibolone
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Tibolone又名利维爱，系新型甾体化合物。当更年期妇女卵巢功能丧失后，本品能稳定下丘脑垂体系统，对绝经期妇女能促进estrogen分泌，而对生育期妇女则能抑制排卵。本品能抑制绝经妇女的骨丢失，其作用可能与其能明显减低骨的重吸收有关。本品对阴道的作用在于减少性交疼痛和阴道炎的易感性。对更年期综合征，尤其对血管舒缩功能不稳定的症状如潮热、出汗、头痛等能起缓解作用。此外，尚有增进性欲和稳定情绪作用，可能与本品提高血浆内啡肽水平有关。
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本品适用于绝经期后所引起的多种症状，特别是骨质硫松症。
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偶见体重增加、胃肠道不适、阴道出血、面部汗毛增生、胫骨前水肿等不良反应。+ x, v3 `. ^6 T4 f, f1 d$ B/ C

" ^% u! v2 K$ U0 g  r1 w; |妊娠、心脑血管病史者、怀疑有激素依赖性肿瘤、不明原因阴道出血者禁用。严重肝肾功能障碍、癫痫、偏头痛患者慎用。  a5 {6 H- L* y+ k( @
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结合雌激素  Conjugated estrogen " H4 M/ j' P+ x, f' A& r3 x. D' n

! D  _' I# h% X5 hConjugated estrogen 又名普瑞马林（premarin），能促进calcitonin分泌，降低骨对甲状旁腺激素反应，提高1，25-(OH)2-D3浓度，改善肠对钙、磷的吸收和肾小管对钙、磷的重吸收；抑制骨吸收因子(如白介素-1、白介素-6、肿瘤坏死因子-α)的释放；刺激局部骨生长因子(如胰岛素样生长因子-1、转化生长因子)的分泌；estrogen直接与成骨细胞和破骨细胞表面的性激素受体结合，分别起到促进骨胶原形成和抑制骨吸收作用。

真有助

四、  植物雌激素
. G2 o1 S# d9 Z3 Y: q% ]9 J1 |) e
. ^8 z% V) a  p( y- h0 |+ u5 c植物雌激素(phytoestrogen)来源于植物，其结构与estrogen相似，主要包括三类化合物：异黄酮类（isoflavone）、香豆素类（coumestans）和木脂素类（lignans）。由于异黄酮类化合物为植物雌激素主要组成成分，目前研究较多，其中，依普黄酮（ipriflavone）已证明是一种骨吸收抑制剂和骨形成增强剂，已广泛应用于骨质疏松的防治。
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ipriflavone) }# w8 G# q& q9 X$ q

( r' m5 R+ W- { Ipriflavone（依普拉芬）为7—异丙氧基异黄酮，是20世纪60年代后期匈牙利合成的一种异黄酮衍生物。在70年代初通过给小鼠、鸡和羊口服ipriflavone天然合成衍生物，发现它能增加骨中的总钙量，在切除卵巢小鼠的试验中发现，异黄酮有estrogen样维持骨质的作用，因而认为异黄酮可用于防治骨丢失和绝经后的骨质疏松症。
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6 Y' K% v6 d' `- g; @9 z# A& U【药理作用】  Ipriflavone在动物和人体中均不具有estrogen对生殖系统的影响，但却能增加estrogen的活性，具有estrogen样的抗骨质疏松症特性，对各种实验性骨质疏松症均能减少骨丢失。其作用机制主要是促进成骨细胞的增殖，促进骨胶原合成和骨基质的矿化，增加骨量；减少破骨细胞前体细胞的增殖和分化，抑制破骨细胞的活性，降低骨吸收；通过estrogen样作用增加calcitonin的分泌，间接产生抗骨吸收作用。, T$ {7 W3 N5 M

+ i% ~5 s7 r; P【体内过程】  口服在小肠形成7种代谢物与原形一起吸收，其中4种代谢物具有生物效能，原形的达峰时间约1.3 h。吸收后主要分布在胃、肠、肝和骨中，主要在肝脏代谢。单剂量200 mg口服，t1/2为9.8 h，AUC为632 ng·h／ml，48 h内尿中总排泄率为42.9％．均为代谢产物形式；每日600 mg，连续服药6 d，血药浓度达稳态，t1/2为23.6 h，AUC为1455 ng·h／ml。连续服药后原形及代谢物无体内蓄积，血药浓度不再升高。1 M. t8 x7 E1 L8 E0 J+ d
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【临床应用】  适用于改善原发性骨质疏松症的症状，提高骨量减少者的骨密度。
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【不良反应】  少数病人可见食欲不振、胃部不适、恶心、呕吐、口腔炎、口干、舌炎、味觉异常、腹胀、腹痛、腹泻和便秘等；可出现消化性溃疡、胃肠道出血或恶化原有消化道症状。偶见红血球、白血球减少，血胆红素、LDH、血清氨基转移酶和BUN升高，皮疹和瘙痒，眩晕、倦怠和舌唇麻木等。

真有助

第三节  骨形成促进药& e1 J% s! i4 A  b  D; O) s
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) T, ~& O" p7 x7 n1 z骨形成促进药主要指通过促进成骨细胞的活性，进而促进骨形成的药物。主要包括氟制剂(fluoride)、甲状旁腺激素(parathyroid hormone, PTH)和雄激素（androgen）等。
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一、  氟制剂
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7 t6 _. ]8 i$ Q! N/ j. a氟制剂(fluoride)是维持人体生理活动，保证骨骼、牙齿正常所必须的一种微量元素。Fluoride对骨骼的正常发育和矿化有促进作用。Fluoride具有强烈的亲骨性，对维持骨和牙齿的正常结构有非常重要的作用。Fluoride与羟磷灰石结晶中的OH-发生置换，形成体积较大的氟磷灰石结晶，导致骨与细胞外液可交换面积缩少，阻碍骨钙的动员和移出。骨的溶解度降低，使骨对PTH的作用产生抵抗，破骨细胞活动减弱。同时，Fluoride又是一个很强的骨形成促进剂，对成骨细胞有明显的刺激作用，这已在体内和体外研究所证明。0 }+ S8 n% a5 v! k5 K( a' m

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& G5 r$ m2 j0 e5 f; Y: j氟化钠  Sodium fluoride
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+ h8 e4 S/ G  R1 O% T- j' TSodium fluoride主要在胃肠道吸收，其生物利用度为50％~60％。口服糖衣片后2~3 h血清浓度达峰值。缓释片的峰值出现于服药后4 h下降较慢，血药浓度可保持在治疗范围达12 h。肠衣片的平均t1/2为8.7 h，约3~5 h达血药浓度峰值。在所吸收的药物剂量中，50％进人骨，其余随尿排出。
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可出现胃痛、恶心、呕吐和腹泻．极少数有胃出血等不良反应。还可出现肢体疼痛综合征，多由过量引起，减量或停药数周后可改善症状。肾功能减退者慎用。应用时补充1000 mg calcium，如有必要可再给予1，25-(OH)2- D3以防止继发性甲状旁腺功能亢进。  [  p- w5 ~, |+ s3 {

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一氟磷酸二钠   Sodium monofluorophosphate
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Sodium monofluorophosphate口服后几乎以原形很快通过胃，在小肠上段被小肠黏膜细胞中的碱性磷酸酶水解为氟而吸收，生物利用度接近100％。本品口服后1~2 h血药浓度达峰值，平均t1/2为8.3 h。一天口服l次缓释剂，其起效慢，峰值低，24 h血液浓度多在治疗剂量范围内波动。进餐后服用本品也能降低血氟的峰浓度值，使血氟浓度曲线变得平坦，并延长氟在血中的时间。进餐虽会减慢药物吸收速度，但并不影响所吸收的总量。
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不良反应同sodium fluoride，但发生率明显减少。肾功能减退者慎用。应同时补钙。钙剂或含钙食物不会影响其生物利用度，因为所形成的CaFPO4溶于水。已有sodium monofluorophosphate与calcium的复合制剂。& D% V5 {% n' q' T1 ]

  @: T$ u$ N0 m* V
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+ ^$ G) M8 ~! t: ?一氟磷酸谷氨酰胺  Glutamine monofluorophosphate
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Glutamine monofluorophosphate口服后0.5~1 h血药浓度达峰值，服药12 h后血氟为峰值的5％。药物在血中平均停留时间为7 h，服药48 h后，40％~50％的剂量随尿排出。3 ^) N( i* K2 S$ }9 t2 o4 K: w

3 [, s8 N1 D! n" C9 |) P适用于骨质疏松症。. |$ m; E1 t/ J# K4 O1 C' R  a0 y2 O
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在长期服用后偶有关节痛发生，尤其是在下肢，此时应减量或停药。偶有发生胃肠道副作用。儿童或生长发育期、妊娠或哺乳妇女、骨软化症、严重肾衰、高血钙症及高尿钙症患者禁用本品。" _7 y1 M. o. P. f4 ]( f) B

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二、  甲状旁腺激素
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/ q2 k9 `; T) z( s/ G( R甲状旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)是一种单链多肽激素，由84个氨基酸组成。在甲状旁腺内生成前体，通过甲状旁腺的主细胞分泌。PTH作用于骨、肾和小肠，升高血Ca2+而调节钙磷代谢。当血Ca2+低时，刺激甲状旁腺分泌PTH；而当血Ca2+高时，能负反馈抑制PTH释放。骨与细胞外液之间Ca2+的每日交换量约500 mg，相当于细胞外液中Ca2+总量的25％~50％。血Ca2+水平对PTH分泌负反馈调控是维持血Ca2+浓度相对恒定的主要机制。
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    成骨细胞膜和肾小管细胞膜均有PTH受体，能与PTH1-84和PTH1-34片段结合。
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    小剂量PTH激动成骨细胞膜PTH受体，通过腺苷酸环化酶系统，产生骨形成大于骨吸收的效应；但大剂量PTH通过PTH受体激活磷酯酶C系统，加强破骨细胞功能，使骨吸收效应超过成骨效应。% @5 o. i* Z( `

- `6 M9 |7 U; O6 L    PTH可激活肾远曲小管细胞基膜侧的二氢吡啶敏感的Ca2+通道，增强管腔侧Na+-Ca2+交换，增加Ca2+的重吸收，PTH还能显著抑制远端近曲小管对磷的重吸收，促进近曲小管1，25-(OH)2D3 (活性维生素D)的合成，降低其代谢降解和失活。1，25-(OH)2D3能促进肠道吸收Ca2+，升高血Ca2+。
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【药理作用】  PTH能增加成骨细胞的数目，促进成骨细胞释放骨生长因子，促进骨形成，这是PTH治疗骨质疏松症的作用基础。另一方面，PTH也能增加破骨细胞的数目及活力，促进骨吸收，升高血Ca2+，因此PTH治疗骨质硫松作用机制异于破骨细胞抑制药(如bisphosphonates、estrogen和calcitonin)。PTH促进正常骨的形成；而破骨细胞抑制药抑制破骨细胞活性，防止骨质疏松的发展。破骨细胞抑制药不能使已被破坏的骨重建，联合应用PTH可提高骨量、改善骨质量。   5 }, G5 p) Q" W  i1 @$ h) E
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【临床应用】   治疗骨质疏松症，也可用于原发性甲状旁腺功能减退症。应同时加服维生素D和钙。甲状旁腺激素因长期使用会因抗体产生而失效，一般仅适用于急救。5 X* ~1 G- y$ X) c' o: p

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三、  雄激素
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雄激素(androgen)减少是男性老人发生骨质疏松的重要原因之一，androgen可促进蛋白质和骨胶原的合成，刺激骨形成，androgen还有保留钙、磷、钾等作用，因此已有学者用androgen治疗男性骨质疏松症，但因其副作用较大，治疗方法和剂量及利弊关系仍在进一步研究之中。

真有助

第四节  骨矿化促进药  c# f1 N" }7 w; }% n

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% h1 O7 ^3 b3 _* H- Z4 f骨矿化促进药（mineralization drugs）主要指能够促进骨矿物质沉积的药物，包括钙剂和维生素D (vitamin D)。钙是构成人体矿物质的重要元素，在预防和治疗骨质疏松时主要发挥补充骨矿物质，促进骨矿化的作用，这些作用有利于骨的形成。维生素D 3（1，25-(OH) 2D 3）能增加小肠吸收饮食中钙和磷，维持钙磷平衡。在骨重建过程中，1，25-(OH) 2D 3可增加成骨细胞活性。维生素D 3合并钙剂(calcium)，是目前预防骨质疏松的良方，能增加肠对钙的吸收，也可预防脊柱和股骨骨折。
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一、  钙制剂
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" ?: w" k6 Z8 o; w' x$ ?9 ^) @0 H; VCalcium是构成人体矿物质的重要元素，正常人需calcium量平均500 mg／d以上，儿童、孕妇、哺乳期妇女需要得更多。calcium吸收主要在空肠，最适条件下吸收为食物中含钙的60％，酸性环境利于calcium的吸收，食物中过多的磷酸盐、草酸盐、大量脂肪影响calcium吸收。故不少国家建议为摄取足量的calcium，每天食物供给元素calcium 1000 mg，而青少年、孕妇、哺乳妇女、骨质疏松症高危人群推荐增至1500 mg。目前临床应用的calcium很多，含元素calcium的量也相差甚远，应强调不管补充何种calcium，均应以每日所服的元素calcium为准。
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   【药理作用】  1、补充骨矿物质，促进骨矿化，利于骨和牙齿的形成; 2、维持神经、肌肉组织的正常兴奋性，增强心肌收缩力; 3、降低毛细血管通透性，并有消炎抗过敏作用。
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    【体内过程】   Calcium只有经过肠道吸收，才能被利用，进入细胞内外液，沉积于骨组织。Calcium的吸收通过主动转运和被动转运两个途径。前者依赖维生素D存在，后者主要通过calcium的浓度梯度扩散。Calcium的生物利用度受很多因素影响，一方面与人体本身状况有关，如婴儿的吸收率高于成人，而老年人的吸收率较差；另一方面与摄入钙剂量、体内calcium状况和同服的食物成分有关。一般来说，calcium摄入量低，机体吸收calcium比例高；体内缺calcium，calcium吸收率高；食物中含草酸多(如菠菜、笋、觅菜等)，calcium与草酸形成难溶性草酸钙，就使calcium吸收率降低。: M! b' V" h0 k* w( Q; F0 D4 e
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【临床用途】  可用于急、慢性低calcium血症，手足抽搐症；预防和治疗各种原因所致的佝偻病，骨软化症，骨质疏松症，肾性骨病，甲状旁腺功能减退和假性甲状旁腺功能减退。还可作为镁中毒的抗毒剂。( w- X* q- U4 X1 O
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    【不良反应】   口服大量calcium可致轻度胃部不适，严重者可引起胃酸增多、厌食。过量可导致高血钙症，而出现相应症状如恶心、呕吐、腹泻等。静脉注射时，有全身发热感，过快可引起心律失常，甚至室颤或心脏骤停。! P6 u, M3 \2 |  ]' `6 T# L* O$ C8 Z
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二、  维生素D　
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维生素D (vitamin D)化学结构类似胆固醇，包括维生素D2(calciferol骨化醇)、维生素D3 (cholecalciferol胆骨化醇)、骨化二醇 (calcifedio1 1，25-(OH)D3) 和骨化三醇(calcitriol  1，25-(OH) 2D3 钙三醇)。
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    Vitamin D3来自动物组织；vitamin D2来自植物。皮肤维生素D3的前体7-脱氢胆固醇(7-dehydrocholesterol) 经阳光中紫外光 (波长290~315 nm)照射后转化为维生素D3前体，经过变构而成为vitamin D3，vitamin D3在肝中羟化为1,25-(OH)D 3 (骨化二醇)，t1/2 2~3周。1,25-(OH)-D 3在肾脏羟化酶的作用，转化为生物活性形式1，25-(OH) 2D 3 (骨化三醇)，t1/2约6 h。1，25-(OH) 2D 3受血钙或血磷调节，当低血钙或低血磷时，可刺激1，25-(OH) 2D 3产生。相反，高血钙和高血磷则抑制1，25-(OH) 2D 3的产生。8 Q5 ^* S* M. C" [" @
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    【药理作用】  ①1，25-(OH) 2D 3能增加小肠吸收饮食中钙和磷，与PTH一道通过骨矿物质和骨基质溶解，促使钙从骨钙库释放，维持钙磷平衡； ②在骨重建过程中，1，25-(OH) 2D 3可增加成骨细胞活性。1，25-(OH) 2D 3或1-(OH) 2D 3合并小剂量钙(600 mg~800 mg)能增加肠对钙的吸收，可预防脊柱和股骨骨折。
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    【临床应用】  ①治疗vitamin D缺乏症  包括佝偻病、骨软化病、手足抽搐症等。I型佝偻病(依赖维生素D) 和甲状旁腺功能减退症的病人常合并有1, 25-(OH) D 3转化为1，25-(OH) 2D 3障碍，1，25-(OH) 2D 3 治疗有效；②慢性肾功能衰竭；③骨质疏松症；④牛皮癣  局部应用有效地减少患者的皮屑、痂的厚度和红斑；⑤预防维生素D缺乏症。2 [1 _* w$ V, Z4 N) |

) w/ T6 E8 K5 M/ X  ^4 B0 C: [0 v6 m9 G【不良反应】 长期大量口服可引起高血钙、食欲不振、呕吐、腹泻甚至软组织异位骨化等。若肾功能受损，可出现多尿、蛋白尿、肾功能减退等，应及时停用。孕妇使用过量，可致胎儿瓣膜上主动脉狭窄、脉管受损、甲状旁腺功能抑制而使新生儿长期低血钙抽搐。

亦可

俺也骨质疏松啊

真有助

文中空缺多为分子结构是，鉴于咱们不是用于专业研究就没有拷贝