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第二节 骨吸收抑制药/ L. [" n) _! ^* j2 G5 F7 x
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骨吸收抑制药(antiresorptive drugs)是指具有抑制破骨细胞的骨吸收功能的药物,这些药物主要通过抑制破骨细胞的激活过程或使破骨细胞超常的破骨功能下降,从而使其对骨的吸收减少,骨的丢失也减少。1 g; a( e2 k# g( M$ _
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$ c/ f, Q, M( i. f, ]3 A- g7 _一、 双膦酸盐
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Bisphosphonates是目前最重要的一类抑制骨吸收药物,从70年代开始用于防治原发性骨质疏松,近年来已研究开发了第二代和第三代产品。其结构与内源性骨代谢调节剂焦磷酸盐(pyrophosphate,P-O-P)类似,双膦酸盐与两个磷相连的是碳原子(P-C-P)而不是氧。它与焦磷酸盐具有共同的性能,它们均能抑制破骨细胞介导的骨吸收,但与焦磷酸盐不同的是双膦酸盐可抵抗酶的水解,稳定地吸附于骨表面,不仅能抑制内源性的骨吸收,还能抑制由甲状旁腺激素(PTH)、前列腺素(PG)、维生素D3(1,25-(OH) 2D3)等诱导的骨吸收。在治疗骨吸收增加的病例中取得了肯定的疗效。# h( ^2 J6 ]: w3 h
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Fig.38-2 The chemical structures of bisphosphonates.' Z5 \. H- K9 G/ K' g
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现在人工合成的bisphosphonates已有300余种.其中有9种已进入或正在进入临床、用于治疗骨溶解性病变。第一代bisphosphonates有羟乙基双膦酸盐或依替膦酸盐(etidronate,ETD),第二代的氯甲双膦酸盐(clodronate,CLD)、帕米膦酸盐(pamidronate,PAD),第三代有阿仑膦酸盐(alendronate,ALD)。阿仑膦酸盐最近已由美国FDA批准用于治疗骨质疏松症。目前,双膦酸盐利塞膦酸盐(risedronate,RID)、伊苯膦酸盐(ibandronate,IBD) 、 唑来膦酸盐(zoledronate,ZOD)正在进行Ⅲ期临床试验。初步显示:它们作用强度更大,安全性更好。+ F E3 Q2 m/ i9 o
/ N" c; L- X7 H' Z$ T' R$ q【药理作用与作用机制】: {8 G$ x! h9 q3 A+ x: B" a3 L. P
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1、抑制骨吸收 Bisphosphonates是骨吸收的强抑制剂。目前多认为它与羟磷灰石有很强的亲和力,在骨表面形成一个浓度梯度,阻止磷酸盐晶体的生长和溶解,干扰其它细胞对破骨细胞的激活。Bisphosphonates也可改变骨基质的活性,影响骨基质对破骨细胞的激活,并直接干扰成熟的破骨细胞功能,抑制破骨细胞活性,减少骨吸收和减慢骨丢失的速度。也有研究认为bisphosphonates可通过细胞毒效应直接损伤破骨细胞,在低浓度时可导致破骨细胞凋亡。3 Z) @3 y; m$ X- P0 y$ j
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2、对骨形成的作用 第一代的羟乙基双膦酸盐长期大量使用可阻滞正常的骨矿化,抑制骨形成。而以后开发的产品被认为对骨形成的作用是继发于对骨吸收的原发作用,认为药物诱发的骨量增加是对现有骨吸收腔的填充而非真正的bisphosphonates对骨形成的同化作用。第二代的氯甲双膦酸盐近年研究认为有同化作用,能增加骨和软骨胶原的合成。第三代产品也有增加骨密度的报告,但机制仍不清楚。
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# z( g* S& {" TBisphosphonates可降低骨丢失率,但对骨结构的恢复目前了解不多。某些bisphosphonates的骨质疏松的治疗作用优于降钙素,而且作用持久。然而本类药长期应用对骨量远期效果和安全性还有待进一步观察。
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【临床应用】 ①高转换型骨质疏松症,特别是绝经期后骨质疏松症有雌激素替代治疗禁忌症的患者,对男性骨质疏松儿童期发病的特发性骨质疏松症,可作为侯选药物。对糖皮质类固醇性骨质疏松症也可选用。②可用于多发性骨髓瘤,各种恶性肿瘤骨转移造成的骨痛和高血钙症等。
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