110-第110章 有关节表现的血液病
目录：第一节 铁储存病 （2楼）
第二节 血友病（3楼）
第三节 浆细胞病（4楼）
第四节 血红蛋白病（5楼）
110-1-第一节 铁储存病
铁储存病分为原发性(或遗传性)血色病和继发性铁负荷过多两大类。原发性血色病是一种常染色体显性遗传性疾病，发病是由于基因变异，促使铁在肠内吸收过多，病理性地在各实质器官组织细胞内沉积，导致器官的纤维化和退行性改变及功能损伤。继发性铁负荷过多是由于患者输血过多而铁利用有障碍而致。继发性铁负荷过多的铁主要在各器官的单核一巨噬细胞系统中沉积。关节病变是遗传性血色病的临床症状之一，故本章将重点介绍铁储存病中的遗传性血色病。一、正常的铁代谢
正常人体内的铁的总量约为3--4g。其中60%在血红蛋白中，10%在肌红蛋白内，其他蛋白和各种酶类的铁约为5mg，余下的是储存铁约为400 -1, 000mg，以铁蛋白和含铁血黄素的形式存在。血清铁蛋白是可利用的储存铁蛋白，其血清浓度直接反映体内的铁储存量。当细胞内铁蛋白水平过高，铁蛋白被溶菌酶吸收、变性和水解为相对不活跃、不能再利用的含铁血黄素。当体内铁负荷过多时，含铁血黄素的比例增高。
仅约6一10mg的铁分布于细胞外，其中50 (约3--5mg)与转铁蛋白结合。正常情况下，约30%-33%的转铁蛋白是铁饱和的。转铁蛋白饱和度在缺铁时降低，铁负荷过多时增加。
食物中的铁含量每天约为10 - 20mg。每天约有1-2mg的铁在十二指肠被吸收，肠粘膜上皮细胞内的去铁蛋白可以与多余的铁结合成铁蛋白存于细胞内，以后随细胞的脱落排出体外，肠粘膜细胞吸收的铁量与丢失的铁保持平衡。迄今对铁吸收的调节机制还不十分清楚，铁的吸收受体内铁的储存量、储存状态及红细胞生成的速度所调节。肠粘膜上皮细胞上的转铁蛋白受体量、细胞内的去铁蛋白和转铁蛋白量与铁的吸收有着密切的关系。
正常情况下，人体每天铁排泄量不超过lmg,在体内铁负荷过多时，铁的排泄亦不会增加。
二、发病机制
遗传性血色病是由于患者十二指肠隐窝粘膜上皮细胞上的运转铁蛋白调节异常，不顾体内铁储存量的多少，过多地吸收铁，造成体内储存铁增加。患者每天铁的吸收量可达3mg，而铁的排泄量并不增加，仍为每天lmg左右。如此累积下来，在30--60年间，患者体内的储存铁可达25.45g，约为正常人的5一10倍。过多的铁在肝脏、心脏、胰腺及关节滑膜细胞中沉积，造成器官组织的损伤。体内铁负荷过多导致组织损伤的机制可能是由于铁负荷增加后自由基大量生成，细胞线粒体和微粒体的脂质过氧化，损伤了细胞膜和溶酶体膜，释放各种溶酶，对细胞及组织损伤。
1996年Feden及其合作者提出HFE是遗传性血色病基因，以后为其他研究者确定。该基因位于HLA-A位点，含343个氨基酸。HFE可在细胞表面表达，与转铁蛋白受体形成稳定的复合物，降低转铁蛋白与受体的结合，阻止铁的吸收。当 HFE的C282Y基因突变，可影响HFE的表达，造成铁无限制地吸收。现在发现遗传性血色病除C282Y外，尚有 H63D, S65C的基因突变。据HFE测定的流行病学调查，美国人群中6%-15%为杂合子，英国为11%，法国为6%，折算成疾病的发病约为1一5/1,000人。故遗传性血色病在这些国家中是最常见的基因疾病之一。但纯合子血色病的表达可能受性别、年龄、饮酒及食物习惯和其他因素的影响，在临床上实际疾病的发生率会比1一5/1,000人低。杂合子血色病表现为铁负荷过多而不一定有临床症状。
遗传性血色病的关节病变与铁沉积量及沉积时间的长短有关。过多的含铁血黄素沉积于关节滑膜和软骨细胞中，可刺激胶原合成及导致局部纤维化。此外，实验证实铁原子的沉积可抑制二水焦磷酸钙化合物(CPPD)从关节的清除，故遗传性血色病患者关节内常可见到CPPD或轻磷灰石的堆积。同时铁介导的粘多糖(水解聚糖蛋白)复合物生成及脂质过氧化，均可导致关节软骨细胞膜的损伤。
三、临床表现
遗传性血色病的发病约在40-60岁后，男性与女性患者之比为3:1。其临床表现与储存铁在组织内的沉积有关。常见的靶器官是:肝脏、胰腺、心脏、皮肤、关节和性腺。
1.肝脏
肝脏是铁储存的主要场所，故常会累及。由于含铁血黄素颗粒的沉着，肝细胞可发生变性和不同程度的纤维化，肝硬变可见于严重遗传性血色病的患者。肝细胞癌在遗传性血色病患者中的发生较正常人明显增加。遗传性血色病患者肝脏有累及时的临床表现为肝肿大，肝功能有损伤，血清转氨酶及胆红素可有不同程度的增高，患者可有黄疽、脾大。
2.皮肤
皮肤色素沉着与黑色素和表皮铁沉着有关。皮肤呈深灰色或棕色，在外生殖器、乳晕及皮肤皱折处更为明显。
3.胰腺
铁在胰腺中选择性地沉着于胰岛R细胞，影响胰岛素的产生，患者表现血糖升高，尿糖呈现阳性，伴多饮、多食、多尿、消瘦等糖尿病症状。
4.性腺
性欲减退是早期血色病患者常见的症状。男性出现阳痰、阴毛及腋毛脱落和皋丸萎缩。女性常有停经。骨质疏松亦较常见。
5.心脏
主要表现为心肌病，心脏呈慢性进行性肥厚及扩大。晚期可有心律紊乱，心功能不全。心力衰竭是死亡原因之一。
6.关节
关节病变在继发性铁负荷过多中不常见，而在遗传性血色病是重要表现之一。约 50以上的患者有关节病变，且关节病变在 1/3以上患者中为首发症状。在遗传性血色病患者中，关节病变与其他器官的累及不相关。病变可累及手、腕、膝、骸、躁、足及肩关节。典型的病变是进行性的关节变性、关节腔变狭窄，软骨下硬化和囊肿、骨刺形成。患者诉局部疼痛，关节僵硬、肿胀、活动受限，局部有压痛。部分患者可有急性发作，类似痛风。关节腔液中可析出焦磷酸盐结晶，晚期患者可有关节畸形，部分骸关节病变患者由于关节损伤严重而需进行关节成形术。
部分患者可有软骨钙化，多首发于手指及腕关节，亦可见于肘、肩、髓、跺、足等关节。耻骨联合、椎间盘和关节周围软组织，可伴有焦磷酸盐结晶或经磷灰石结晶，应与原发性焦磷酸盐关节病相鉴别。部分患者在累及掌指关节时可见皮下结节，往往误诊为类风湿关节炎的结节，应该进行关节的X线照片和组织病理检查。遗传性血色病引起的这种关节和皮下结节没有典型的类风湿关节改变，组织病理检查可见铁质沉着于非干酪性肉芽肿。
四、实验室检查
1.转铁蛋白饱和度和血清铁蛋白水平可用于筛选检查。正常人转铁蛋白饱和度为30%一35%，血色病患者为60%一80%。血清铁蛋白>250t g/L(女性)或>300tLg/L(男性)就应考虑血色病可能。血清铁蛋白>500ttg/L，同时转铁蛋白饱和度>50%，对诊断遗传性血色病的敏感性为95%和特异性为85%.
2.其他实验室检查 包括高糖血症、肝脏转氨酶升高、低蛋白血症、碱性磷酸酶升高和胆红素升高等。
3.活组织检查肝活组织检查可见肝细胞内有大量铁沉积，伴纤维组织增生或明显的结节性肝硬化改变。皮肤活组织检查可见皮肤含铁血黄素和黑色素明显增多。
4.骨关节X线检查 遗传性血色病的骨关节X线检查表现为典型的骨关节囊性变和软骨下硬化。骨质疏松亦较常见。
5.其他 磁共振成像，HFE基因检查等。
五、诊断与鉴别诊断
(一)诊断
1.血清铁蛋白>250Kg/L(女性)或>300}.g/L(男性)，转铁蛋白饱和度>55 (女性)或>60%(男性)。
2.脏器组织活体检查证实有含铁血黄素沉着或肝铁指数二(umol馆)/年龄(Y)>1.9.
3.能除外继发性铁负荷过多或HFE基因突变证实有C282Y,H63D。
(二)鉴别诊断
1.风湿性关节炎或类风湿关节炎除局部骨关节X线征象外，铁指标及组织学检查可鉴别。
2.痛风 血尿酸水平增高是诊断痛风的关键。
3.其他系统疾病 如肝病、糖尿病、心脏病、性腺功能低下的鉴别主要靠铁指标及有关组织学检查鉴别。
六、治疗原则
1.放血治疗为当前减轻体内铁负荷最有效的措施。一般每周放血500ml。一年可清除铁10一13g。两年后改为每年放血4一6次，终生维持。如患者在出现肝硬变之前采取放血疗法，其寿命可与正常人相等。
2.铁鳌合剂治疗目前多用去铁敏(def e-zoamine)10mg/kg每天肌内注射，可使铁由尿中排出，仅适用于不宜放血治疗者。
3.对症治疗 如口服非类固醇抗炎药，局部关节液抽取，关节腔内注射可的松等。
110-2-第二节 血友病
血友病是临床上最常见的遗传性凝血障碍性疾病，属性染色体隐性遗传性疾病，由女性传递，男性发病。根据患者缺乏的凝血因子的不同，分为血友病甲(缺珊因子)、血友病乙(缺IX因子)、血友病丙(缺)a因子)3种。深部肌肉或关节出血是血友病的临床特点，其中以血友病甲表现更为明显。一、正常的凝血过程
凝血是血液由液体状态转为凝胶状态的过程，是止血的重要组成部分。凝血是由一系列凝血因子参与的复杂的生理过程，是血浆凝血因子相继酶解、激活的过程，最终结果是生成凝血酶，形成纤维蛋白凝块。迄今机体内正常的凝血过程尚未完全弄清。目前已知的凝血因子有13个(以罗马数字排序，为凝血因子工一xi-11) 0凝血过程一般分为内源性凝血途径和外源性凝血途径。两条凝血途径的主要区别在于启动方式及参加的凝血因子不同。近年来的研究认为两条凝血途径并不是完全独立的，在机体的凝血过程中，这两条途径可能是相互密切联系，发挥不同的作用。
(一)内源性凝血途径
内源性凝血途径是指参加凝血的凝血因子都来自血液内部。参加的凝血因子包括XI因子、)a因子、IX因子、X因子及珊因子。临床上常以凝血时间、部分凝血活酶时间(APTT)的测定来反映内源性凝血途径的状况。
(二)外源性凝血途径
参加外源性凝血途径的凝血因子并非都存在于血液中，如III因子(组织因子)是来自血液之外的。外源性凝血因子是因组织因子暴露于血液而启动。参加的凝血因子除III因子外有:VR因子、X因子、XI因子等。临床上以凝血酶原时间(PT)测定来反映外源性凝血途径的状况。一般认为，外源性凝血途径在生理性凝血反应的启动中起关键性作用，而内源性凝血途径对凝血反应的维持巩固阶段非常重要。
(三)凝血的共同途径
在上述内源性凝血和外源性凝血途径中，X因子分别被IX因子a一珊因子a复合物和Va一组织因子复合物激活为Xa因子。其后的凝血过程为两条凝血途径共同拥有，称为凝血的共同途径。凝血的共同途径包括:凝血酶的生成和纤维蛋白的形成两个阶段。
1.凝血酶的生成
X因子被激活为Xa因子后，在钙离子存在下于磷脂膜表面与Va因子形成Xa因子一V因子复合物，即凝血酶原复合物。凝血酶原被凝血酶原复合物催化激活转变为凝血酶。
2.纤维蛋白的形成
纤维蛋白原被凝血酶酶解并转变为纤维蛋白。这一过程又可分为3个阶段:①纤维蛋白单体的形成。②纤维蛋白单体的聚合。③纤维蛋白的交换。最终形成稳定的纤维蛋白凝块。
纤维蛋白与凝血酶之间有高亲和力，纤维蛋白形成后即将凝血酶吸附，有助于局部血凝块的形成，也防止凝血酶的扩散。
二、发病机制
血友病患者血浆中缺乏珊因子的凝血活性(珊:C).珊:C是内源性凝血途径中激活因子的辅因子，当珊:C缺乏时，不能与IX a, Cat+及磷脂形成复合物，造成凝血酶原酶的形成有障碍，使凝血酶原不能转变为凝血酶，纤维蛋白原亦不能转变为纤维蛋白，导致凝血有缺陷而出血。反复的关节内出血导致铁的沉积，直接或间接影响滑膜增殖、软骨生化成分的改变导致关节的破坏、变性。
三、临床表现
肌肉、关节出血和内脏出血是血友病的主要临床特点。
(一)肌肉出血
肌肉出血形成血肿为血友病的特有症状之一。出血部位以胖肠肌、股四头肌、臀肌、腰大肌等处较为多见。深部肌肉出血时多形成血肿，局部肿痛、活动受限。血肿亦可压迫神经，使局部感觉异常，亦可造成邻近组织或器官的压迫症状或功能障碍。在血肿周围可形成假囊肿、局部血液循环障碍和挛缩。大的血肿亦可引起发热和白细胞增多，甚至由于红细胞分解出现胆红素增高。大量的肌肉内出血可形成肌肉囊肿。
(二)关节腔出血
关节腔出血亦是血友病甲的特有症状之一。约70%一80%的血友病患者会发生关节腔出血，各关节均可累积，常见的为膝、肘、躁、肩、骸和腕关节。通常是由外伤引起，主要见于中、重型血友病甲患者。
关节腔出血的临床表现可分为:
1.急性关节出血
常首发于婴幼儿，见于开始学走路时，关节出血可是自发性的或外伤后。发生关节腔出血前可有先兆症状，如局部刺痛、关节僵直、局部发热、肿胀等，如在 12-24小时内用因子替代治疗止血，关节功能可恢复，出血严重的在5-7天内止血及吸收，关节功能亦可在10--14天内恢复。
2.亚急性或慢性关节炎
反复的关节内出血可造成关节肿痛、关节活动受限，形成血友病性关节病。成年患者可因血友病关节病而发生关节囊的纤维增生和活动障碍。在慢性关节炎期，关节出血长久不能吸收，刺激滑膜引起关节滑膜炎，导致持久的关节肿胀和功能障碍。此时用因子替代治疗亦不能改善。
3.晚期血友病关节病变
血友病关节病变到晚期表现为退行性关节病或类风湿关节炎。关节畸形肿胀、软骨破坏及骨性增生使关节处成球状突起。此时关节滑膜的增生和渗出并不明显，出血亦少，主要是纤维化骨质增生造成的关节强直使关节活动受限。
4.血友病性假瘤
骨膜下出血可形成血友病性假瘤。成人多见于骨盆或股骨的近端，而儿童多发生于肘、膝关节的远端，预后较成人为好。早期可采用保守治疗(局部固定术或因子替代治疗)。成人型的假瘤往往对保守治疗无效，需用手术切除治疗，以免发生自发性破裂、痰管形成、骨折或影响血管神经等。
四、实验室检查
(一)筛选试验
激活的部分凝血活酶时间(APTT)延长，是对血友病的最为敏感的试验，但不能鉴别血友病的类型。需进一步做纠正试验。
(二)纠正试验
如加人经硫酸钡吸附的新鲜正常血浆后上述APTT试验可纠正，则为珊因子缺乏。如加人正常血清后被纠正，则为I%因子缺乏。如能被经硫酸钡吸附的血浆和正常血清都纠正，则为XI因子缺乏。
(三)因子活性测定
如将正常血浆I : C 1000u/L定为100%,当患者恤:C< lOu/L时(即<1%)属严重型，珊:C>5%者为轻型(仅在外伤或手术时才有出血)。介于二者之间的(即珊:C>1%,<5%)为中型，临床症状表现在重型和轻型之间。
五、关节X线检查
早期血友病骨关节病的X线检查表现为关节周围软组织肿胀、关节囊扩大及密度增高，可见脂肪垫移位。慢性关节病变的X线表现为关节骨质疏松，软骨下不规则侵蚀或钙化，关节腔缩小。晚期骨关节病由于滑膜组织增厚及纤维化，X线检查可见关节结构彻底破坏及骨性愈合，骨皮质呈囊性缺损。如有多房性囊状不规则溶骨，内有残存骨小梁，边缘不整齐，呈泡状，为血友病假瘤的表现。
六、诊断
血友病的诊断依据为:①男性患者，有阳性家族史;②关节肌肉出血为主要临床表现;③APTT延长，纠正试验证实为珊因子、IX因子或XI因子缺乏。
七、治疗原则
1.血友病患者应避免外伤和过度活动，.爱康之家.预防关节和肌肉出血。
2.替代治疗是治疗血友病的主要方法，给患者输人含有珊因子(IX因子或XI因子)的制剂(或新鲜血浆)。使患者血浆中原缺乏的因子含量提高到止血水平。一般轻度出血的血浆止血水平为20 % -25 % (200u- 250u/L)，较重的深部肌肉或关节出血时血浆止血水平为25%一30 % (250u -- 300u/L)。危及生命的出血或手术时，血浆因子应达到50%一80% (500u一800u/L)。
3.局部出血的治疗
浅层皮肤出血可用压迫止血。深部伤口需缝合时，宜先用替代治疗使血浆因子水平提高。近期有用放射性同位素关节内注射止血的报告，其远期效果尚待观察。
4.手术治疗
部分慢性关节病有畸形，影响关节功能的患者可考虑用关节成形术治疗。术前应做好充分准备，爱康.要有充足的血源和因子制剂的供应，术中和术后要有适当的监测和康复措施。
5.基因治疗
目前对因子IX的基因结构已弄清，在转基因和维持表达方面已取得较大进展，有可能对血友病乙(IX因子缺乏)患者提供安全、彻底的基因治疗。
110-3-第三节 浆细胞病
浆细胞病是指来源于B淋巴细胞的，能产生免疫球蛋白的浆细胞不平衡地增生，伴有单克隆免疫球蛋白或其多肤链亚单位合成及分泌异常增多的一组疾病。正常情况下，人体内浆细胞总体是由成千上万种不同克隆的浆细胞组成，免疫球蛋白也是由成千上万种不同克隆的免疫球蛋白组成。免疫球蛋白可分为IgG, IgM, IgA, IgD、和IgE5种。分别以。,(3,u,8,e代表其重链。轻链则分为K型和入型两种。
发生浆细胞病时，特别是恶性浆细胞病时，一株浆细胞前体发生恶变，此株恶变细胞无节制地增生，其他浆细胞的正常增生受到抑制。血清中出现上述恶变细胞所分泌的均一免疫球蛋白或多肤链亚单位，称为单克隆免疫球蛋白(或M成分)。而其他正常免疫球蛋白常常减少。
浆细胞病在临床上可分为两类。一类为恶性浆细胞病，包括多发性骨髓瘤、巨球蛋白血症、重链病及淀粉样变。另一类为良性浆细胞病，无明显临床症状，仅有单克隆免疫球蛋白水平的增高。这种良性单克隆高免疫球蛋白血症又分为原发性和继发性两类，后者可见于多种自身免疫性疾病、癌症、感染性疾病、肝病、内分泌疾病、代谢性疾病、骨髓增生性疾病和淋巴瘤等。
骨关节病变多见于恶性浆细胞病中的多发性骨髓瘤，故本章重点介绍此病。
一、发病机制
溶骨性病变是多发性骨髓瘤的重要特征之一。目前认为多发性骨髓瘤的溶骨性病变并非是由瘤细胞直接侵蚀骨质引起，而是由瘤细胞分泌的IL- 1,淋巴细胞毒素和肿瘤坏死因子(TNF)以及破骨细胞激活因子(DAF)激活破骨细胞所致。DAF的激活需要IL-1、淋巴细胞毒素和TNF的介导。破骨细胞被激活后，导致骨质疏松及骨质的破坏。
二、病理表现
患者被侵犯的骨骼的病理表现为:骨小梁被破坏。骨髓腔为灰白色瘤组织充塞。骨皮质变薄或腐蚀破坏，骨质常软而脆。瘤组织可透过骨皮质，侵及骨膜及周围组织。
在显微镜下，骨髓瘤细胞弥漫性分布，很少量的间质由纤维组织和血管组成。瘤细胞是不同分化程度的浆细胞，分化较差的类似组织细胞，胞体较大，外形不规则，核大有核仁，亦可见双核或多核的瘤细胞。
部分患者的关节囊及瘤组织中可有淀粉样物质(即免疫球蛋白轻链与多糖复合物)沉着，用刚果红染色，呈现特殊的绿色和二色性。在淀粉样物质沉着周围可见异物巨细胞反应。
三、临床表现
1.骨痛
骨痛是多发性骨髓瘤的主要症状之一。疼痛的轻重不一。早期常为轻度及短暂的。随着病程的进展，疼痛可表现为持续加重。如疼痛剧烈或是突然加剧，应考虑(或提示)发生了病理性骨折。骨痛的部位以腰骼部最常见，其次为胸肋骨及四肢长骨。
骨髓瘤细胞从骨髓向外侵犯，可伤及骨膜及周围组织，形成肿块，可为多发性，常见部位为胸肋骨、锁骨、头颅骨、下领骨等部位。
2.贫血
约70%-90%的多发性骨髓瘤患者存在程度不一的贫血。贫血的原因是由于骨髓瘤细胞的恶性增生，抑制了骨髓的造血功能。此外，患者肾功能不全，反复感染及营养不良也是造成或加重贫血的原因。
3.肾功能损害
患者由于异常免疫球蛋白过量生成和轻链与重链的合成失去平衡，过多的轻链自肾小球滤过，被肾小管重吸收沉积于肾小管，造成肾小管的损害。患者表现为蛋白尿、镜下血尿，最后发展为肾功能不全。肾功能衰竭常为多发性骨髓瘤死亡原因之一。
4.高钙血症
多发性骨髓瘤患者的骨质破坏可使血钙进人血中，造成血钙升高，同时肾小管分泌钙减少及单克隆免疫球蛋白与钙过多结合更加使血钙增高，患者感到头痛、呕吐、多尿、便秘，严重的可出现心率紊乱、昏迷甚至死亡。过多的钙沉积在肾脏造成肾脏损害，严重的可引起急性肾功能衰竭。
5.高粘滞综合征
多发性骨髓瘤患者由于血中异常免疫球蛋白增多，包裹着红细胞，减低了红细胞表面负电荷的排斥力而发生红细胞聚集。此外由于血液粘滞度增高，血流不畅，造成体内微循环障碍。当免疫球蛋白浓度>30g/L时易引起高粘滞综合征。表现为头痛、头晕、视力障碍、肢体麻木、肾功能损伤等。严重时可出现意识障碍，甚至昏迷。眼底可见出血，老年人由于血容量增加导致充血性心力衰竭，部分患者手指可发生雷诺现象。
6.其他
高尿酸血症、淀粉样变、肝脾肿大、舌肥大及神经系统损害(周围神经病、神经根损伤和中枢神经系统病变)。
四、实验室检查
1.血象
一般为正常细胞性贫血，贫血程度不一，红细胞呈缉钱状排列，白细胞和血小板正常或减少。外周血涂片中偶可见到浆细胞或骨髓瘤细胞。
2.骨髓象
呈增生性骨髓，骨髓瘤细胞多少不一，一般在10%以上，多的可达80%以上。在早期，骨髓瘤细胞呈灶性分布时不易检出，应作多部位骨髓穿刺或骨髓活检。
3.异常免疫球蛋白测定
采用血清蛋白醋酸纤维薄膜电泳或免疫电泳以确定诊断或免疫球蛋白的类型。当异常免疫球蛋白增多时，正常免疫球蛋白及血清蛋白均会明显减少。
4.血液生化检查
中、晚期多发性骨髓瘤患者常有肾功能损害。血肌醉、尿素氮测定及内生肌fff清除率可确定肾功能损害程度。患者血钙常有增高、血磷正常或增高，碱性磷酸酶水平可高于正常。
5.尿液检查
尿常规可发现蛋白尿、镜下血尿，本周蛋白(凝溶蛋白为一种免疫球蛋白轻链)可为阳性。尿的免疫电泳还可发现其他轻链。正常人尿中有‘和入两种轻链。多发性骨髓瘤患者尿中出现大量单一的轻链，而另一种轻链减少或测不出。
6.骨X线检查
骨骼X线检查对诊断多发性骨髓瘤有重要意义。其表现包括:①弥漫性骨质疏松。②溶骨性改变:为多发性圆形或卵圆形，边缘清楚的穿凿样改变是多发性骨髓瘤的典型X线影像，常见于头颅骨、盆骨、肋骨、脊椎骨等处。③病理性骨折:常见于脊柱的胸椎或上腰椎，表现为压缩性骨折。其次见于肋骨、锁骨、骨盆等处。④骨质硬化:常局限于溶骨性病变四周，IgD型骨髓瘤较易出现此种改变。
五、诊断及鉴别诊断
(一)诊断
1.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(M蛋白)，尿中出现大量单一轻链或本周蛋白。
2.骨髓中浆细胞>巧%，并有骨髓瘤细胞出现。
3.X线检查示广泛的骨质疏松及溶骨改变。
凡具有上述三项中任意两项者，即可诊断多发性骨髓瘤。
多发性骨髓瘤在临床上容易被误诊，其原因是部分病例的临床表现不典型，给诊断造成困难外，临床医生对本病的认识不足和警惕不够也是主要的原因。因此，应该强调对40岁以上不明原因的贫血、骨痛、反复感染、血沉快及蛋白尿的患者，应考虑本病的可能，及时进行必要的免疫球蛋白检查、骨髓穿刺及骨X线检查，以便尽早诊断。
(二)鉴别诊断
1.转移癌
一般腺癌容易转移到骨骼，发生溶骨改变。但血中无单克隆免疫球蛋白成分，骨髓中可见转移癌细胞，血清碱性磷酸酶增多。往往可查出原发癌存在。
2.甲状旁腺功能亢进
甲状旁腺功能亢进可有骨损害和肾功能障碍，但血中无单克隆免疫球蛋白成分，骨髓中无异常浆细胞，尿本周蛋白阴性，血清碱性磷酸酶增多。
3.反应性浆细胞增多症
骨髓中浆细胞多<10%，且为成熟浆细胞，无骨骼破坏及单克隆免疫球蛋白成分。可有原发基础疾病(如病毒感染、免疫性疾病、肿瘤、慢性肝病、结核病等)。
六、治疗原则
1.支持及对症治疗
支持及对症治疗多发性骨髓瘤患者意义很大，不应忽视。如:①止痛、轻便矫正性支架保护局部，睡硬板床防止脊椎过度弯曲引起骨折而伤及脊髓;②纠正贫血;③血浆置换去除异常免疫球蛋白，缓解高粘滞综合征;④对高钙血症患者应用降钙素，对高尿酸血症患者应用别嗓吟醇等。
2.化疗
化疗是治疗多发性骨髓瘤的主要手段。
3.干扰素及其他生物调节剂的应用。
4.造血干细胞移植。
110-4-第四节 血红蛋白病
血红蛋白病包括珠蛋白生成障碍性贫血(地中海贫血)和异常血红蛋白病。前者系遗传基因缺陷导致血红蛋白的珠蛋白生成不足所致，而珠蛋白肤链中的氨基酸顺序是正常的;后者则由于珠蛋白的一级氨基酸结构异常引起。在血红蛋白病中，与骨关节病变有关系的属珠蛋白生成障碍性贫血和血红蛋白S病(镰状细胞贫血)，本章将只对这两种疾病进行介绍。一、p珠蛋白生成障碍性贫血(p地中海贫血)
R珠蛋白生成障碍性贫血是由于血红蛋白的珠蛋白中R珠蛋白链的生成不足所致。此症分布于地中海区域、中东、南亚及东南亚，我国的广东、广西及四川亦多见。
(一)发病机制
R珠蛋白生成障碍性贫血的分子病理较为复杂，已知有100种以上的R基因突变可致本病。正常血红蛋白是由血红素与珠蛋白组成，珠蛋白有4条珠蛋白链(a,p各两条)正常情况下。链和R链的合成速度大致相同。户珠蛋白生成障碍性贫血是由于珠蛋白中R链的不足或缺失所致，未能与R链配对的a链不稳定，发生沉淀，在红细胞内形成a链包涵体，导致红细胞在骨髓内或脾脏内破坏。
(二)临床表现
患儿往往于出生后数月出现贫血，进行性加重。可伴发热、纳差、黄疽、肝脾肿大。3一4岁时出现生长发育迟缓，精神萎靡、淡漠、无力。患者容易发生感染、下肢溃疡，长期反复输血导致继发性铁负荷过多，引起心肌损伤、糖尿病、肾上腺功能减低等合并症。心肌损害常为死亡原因。
由于骨髓对贫血的代偿性增生，骨髓腔增宽，骨皮质变薄，导致患儿头颅及顶部隆起，头颅增大呈方形，面颊隆起，鼻梁塌陷，上领及牙齿前突，形成特殊面容(图110一1).
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(三)实验室检查
1.血象
小细胞低色素性重度贫血，血红蛋白常低于50g/L。血涂片中见多数靶形红细胞、嗜碱性点彩红细胞及异形红细胞，网织红细胞增多，染色后并可见珠蛋白小体(Heinz小体)。
2.骨髓象
骨髓增生活跃，红系细胞明显增多，铁染色示细胞外含铁血黄素颗粒增多，铁粒幼细胞亦增多。
3.血红蛋白电泳
见HbF显著增高,HbA减少(杂合子)或缺如(纯合子)。。链与R链合成比例为0-0.3.
4.其他
血清胆红素增高，以间接胆红素为著。尿中尿胆原及尿胆红素增多。红细胞渗透脆性降低。51 Cr红细胞半寿命测定示红细胞寿命缩短。
5.骨X线检查
骨质疏松、骨皮质变薄，骨髓腔增宽，骨小梁清晰并呈辐射状或直立状排列。
(四)诊断
1.幼年发病，严重的溶血性贫血，有家族史。
2.发育不良，特殊面容，肝脾肿大。
3.血红蛋白电泳示 HbF > 30%及骨 X线特殊改变。
4.有条件时可行基因分析。
(五)治疗原则
本病的治疗原则是减轻症状，提高生活质量，延长寿命。
1.输血 最好输洗涤红细胞以防止长期输血发生输血反应。
2.去铁治疗长期多次输血会造成继发性铁负荷过多。常用的药物为去铁敏0.5g-lg/(kg"d)，肌内注射。
3.脾切除术 巨脾影响患儿行动及进食，或明显脾功能亢进时考虑脾切除手术，一般在6--7岁后做为宜。
4.异基因骨髓移植 要求有HLA相合的供者，且费用及技术要求高，尚未普遍开展。
二、镰状细胞贫血(血红蛋白S病)
镰状细胞贫血系常染色体显性遗传病，主要见于非洲黑人。
(一)发病机制
镰状细胞贫血是由于珠蛋白p链第6位上的谷氨酸被撷氨酸替代，形成HbS，在脱氧状态下互相聚集形成纤维状的多聚体，这些纤维状多聚体的排列方向与细胞膜平行，并与细胞膜紧密接触。当抗体缺氧时，红细胞内产生大量纤维状的多聚体，使红细胞扭曲变为镰刀形状，即为“镰变”(图110一2).镰变的红细胞的可变性差，在血循环中易被破坏而发生溶血，脾脏亦为主要的破坏场所。镰变的红细胞也使血液粘稠度增加，血流缓慢，可引起血管堵塞，加重缺氧，诱发更多的红细胞发生镰变，加重溶血。如此恶性循环，导致组织和器官的损害。在红细胞镰变的初期，镰变是可逆的，给氧后，可逆转红细胞的镰变。而当镰变严重损伤红细胞膜后，镰变是不可逆的。
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如果父母双方的HbS基因遗传给患者，呈纯合子状态，称为“镰状细胞病”。如果父母中仅一方的HbS基因遗传给患者，呈杂合子状态，HbS浓度低，临床症状不明显，称为“镰状细胞性状”。
(二)临床表现
1.患儿多于出生后半年左右发病，病死率高。少数存活者生长发育不良，一般情况弱，容易发生感染，性成熟延迟。
2.长期反复的溶血，临床表现有贫血，黄疽及肝脾肿大。
3.镰状细胞危象:当感染、低氧条件时可诱发镰状细胞危象。
临床表现分为:
(1)血管梗塞型 血管梗塞可发生于任何部位，常见于四肢骨骼，尤以膝以下部位多见，其次为胸背部及腹部。表现为反复发作的，或游走性的四肢关节疼痛、背痛或腹痛，局部压痛明显。发作轻重不一，持续时间由1-2天至数周不等，发作间隔由数周至数年不等。常伴发热及某些感染。
骨关节疼痛的病理为局部血管堵塞，关节腔滑液梗阻及骨梗死。患者骨髓炎的发生率较正常人高，治疗效果差，部分患者可有局部脓肿和窦道形成。滑膜炎时关节局部及周围软组织温度升高，局部压痛明显，常见于膝关节。骨梗死可致骨无菌性坏死，以股骨头坏死最常见，也可发生于肪骨头、跺骨。
其他部位的血管梗塞症状是多样的，如腹腔血管受累可出现发作性剧烈的腹痛或血尿。胸腔血管受累可出现胸痛、呼吸困难等肺梗死症状。脑血管梗塞可出现偏瘫、失语、头痛、惊厥等症状。眼部血管梗塞可见眼部症状及视网膜出血。
(2)再生障碍型 常由病毒感染引起，骨髓增生低下，应与再生障碍性贫血相鉴别。
(3)巨幼细胞型 在妊娠晚期易发生，由于叶酸缺乏引起，骨髓涂片可见巨幼改变。
(4)溶血型 当患者同时合并其他溶血性疾患(如G6PD缺乏)时，容易出现溶血危象。
(三)实验室检查
1.血象贫血为轻度至中度，属正常细胞正常色素性贫血。血涂片中可见多染性、嗜碱性点彩红细胞、有核红细胞及靶形红细胞。如见到镰状红细胞则可确定诊断。
2.镰变试验 在患者外周血内加人还原剂(1%亚硫酸氢钠)制成湿片后加封，在高倍显微镜下检查可见镰状细胞出现。
3.其他 结合珠蛋白降低，游离血红蛋白增高，血清总胆红素及间接胆红素增高，红细胞渗透脆性试验明显降低及51 Cr红细胞半寿命测定示红细胞寿命缩短。
4.血红蛋白电泳 血红蛋白S占80%以上，HbF亦有增加(2%一15 % ), HbA缺如。
(四)诊断与鉴别诊断
1.诊断
镰状细胞贫血的诊断不难。根据种族和家族史，镰变试验阳性及血红蛋白电泳证实HbS为主要成分，即可明确诊断。
2.鉴别诊断
(1)风湿性关节炎 常伴心脏病及贫血，抗链球菌抗体滴度高。
(2)结核性关节炎 常伴结核病灶及结核菌素试验阳性。
(3)感染性骨髓炎 常为败血症的局部表现。
(4)其他鉴别 长期服用糖皮质激素引起的股骨头坏死、中枢神经系统疾患、急腹症、肺梗死等，均以患者有明显的种族及家族史、镰变试验阳性、血红蛋白电泳示主要成分为HbS加以鉴别。
(五)治疗原则
1.平时镰状细胞贫血患者已适应慢性贫血，不一定需要治疗，当发生各种危象时主要为对症治疗，如止痛、吸氧、输血、换血、预防及治疗感染等。
2.同种异基因骨髓移植治疗已有报告，尚未普遍开展。
（ 李蓉生 ）
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