105-第105章 多中心网状组织细胞增生症
目录：第一节 概 况(2楼)
第二节 流行病学 （3楼）
第三节 病因和发病机制 （4楼）
第四节 病 理 （5楼）
第五节 临床表现（6楼）
第六节 诊 断 （7楼）
第七节 鉴别诊断 （8楼）
第八节 治 疗 （9楼）
第九节 预 后（10楼）
105-1-第一节 概 况
多中心网状组织细胞增生症(multicentricreticulohistiocytosis, NIRHC)是以组织细胞及多核巨细胞浸润为主的一类病因不明的少见疾病，主要临床表现为皮肤多发结节和残毁性关节炎。Targett等于1897年首次描述了第一例该病患者的临床表现，Caro和Sennear于1952年对其临床表现等进行了较详细描述，曾用名为类脂质皮肤关节炎、组织细胞增生症、巨细胞性网状组织细胞瘤等，而 Golts和 Laymon于1954年对该病的皮肤和关节病变及病理进行了详细总结，首次提出多中心网状组织细胞增生症的名称，并为广泛接受。
105-2-第二节 流行病学
本病属于罕见疾病，至今世界报道不足200例。全世界均有发病，最早以白种人报道为多，我国亦有散发病例的报告。患者多就诊于皮肤科、风湿科或肿瘤科。发病率女性大于男性，约占60%-75%，男女比例约为1:2- 30任何年龄均可发病，Candell等就曾报道过 1例6岁儿童发病，最大发病年龄达71岁，但通常为40岁左右中年起病，平均发病年龄43岁。105-3-第三节 病因和发病机制
多中心网状组织细胞增生症是一种罕见病因不清的系统性疾病，特征性病变为多核或单核巨细胞及其他炎性细胞的组织浸润，主要累及皮肤、粘膜和关节。该病虽然病因未明，但目前推测其可能是由于某些不明的刺激因子导致的巨细胞增生及组织浸润所致。该类组织细胞不论为单核或多核巨细胞均带有HLA II类(DR)抗原，它们可能通过过度分泌某些细胞因子而造成组织破坏。本病可能合并其他疾病存在，例如合并肿瘤约占25%-30%，亦有合并内分泌系统疾病如糖尿病、高脂血症、甲状腺功能减退症的报道，妊娠合并该病并发先兆子痛的报告，但其发病机制是否与性激素、遗传及环境等相关，尚待进一步研究。近年有个案报告其合并风湿性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化等，而这些患者的HLA表型均有A2及B8抗原，由于缺乏对照资料，故不能肯定其发病是否与特殊的HLA表型相关。
本病患者25%可合并各种肿瘤，且并非单一肿瘤类型。其中包括黑色素瘤、肉瘤、白血病、淋巴瘤、肾上腺癌、乳腺癌、结肠癌、支气管癌、宫颈癌、胃癌及卵巢癌、骨髓异常增生综合征等。有人曾提出该病是否为副癌综合征之表现，但是目前多数学者认为它是一个独立的疾病，伴发肿瘤的可能性大，原因是首先没有一致的肿瘤类型与之相关的证据，且多数病例皮肤和关节病变进展不受肿瘤切除的影响，即肿瘤切除后皮肤关节损害仍有可能进展;其次合并肿瘤病例中，有73%该病症状是在肿瘤之前出现。迄今为止，仍未找到本病与肿瘤合并存在的内在联系，是否与肿瘤易感基因相关或发病诱因中有类似之处尚不清楚。
105-4-第四节 病 理
有人报道多中心网状组织细胞增生症在病变早期巨细胞较少见，而以嗜酸性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞浸润为主，随着病变发展，巨细胞数量逐渐增加。PAS染色发现胞浆中有着色物质且可被胃蛋白酶消化，但不为淀粉酶消化，目前已证实为粘蛋白及糖蛋白类物质。苏丹黑染色发现细胞内存在磷脂成分。巨细胞内多包含有多糖成分及中性脂肪成分(彩图105一1)。光镜下皮肤病变早期可见淋巴组织细胞浸润，随疾病进展出现特征性单核或多核巨细胞浸润，该细胞呈组织细胞型，直径 50一10即m，有吞噬异物及毛玻璃样嗜酸性胞浆，其内含有清晰的颗粒，细胞核呈囊状，核膜明显，最多的胞核可达20个(彩图105一2)。组织化学研究可有特征性发现，对于病理诊断至关重要。’Snow等总结了12例本病的病理及免疫组化研究资料，结果发现所有病例均有标志组织细胞表型的CD68阳性(彩图105一3)，而B细胞相关表型CD20均为阴性，多数报告也无CD45RO, CD43等T细胞表型存在，90%以上病例S100及XIIIa因子染色阴性，前者为郎格汉斯巨细胞表面标志，而后者为皮肤树突状细胞标志。从而可以看出本病之特征性巨细胞为特殊类型的组织细胞，而不是淋巴细胞等其他细胞来源。电镜检查未发现郎格汉斯巨细胞，可见组织细胞胞浆高尔基体邻近有大量溶酶体，是其具有吞噬破坏作用的细胞学基础。Nakamura等人对一例本病合并左股骨颈骨折的患者施行手术时发现股骨头关节面外观几乎完整，无明显血管翁形成，而被切除的股骨头冠状面发现关节边缘软骨下明显的骨侵蚀，股骨头里充满褐色颗粒组织，组织病理研究发现边缘病变部位有单核及多核巨细胞浸润至软骨下骨，软骨下骨小梁被吸收，而病变邻近软骨可保持完整。免疫组化检查发现 IL-1(3, IL-6及TNF-a染色阳性，滑膜细胞培养也证实了上述细胞因子过度分泌，同时破骨细胞激活明显增加，从而导致骨吸收和破坏。也有人行关节滑液病理检查发现含有丰富脂质成分的巨细胞及组织细胞，与皮肤活检结果相同。
105-5-第五节 临床表现
本病多发生于中年女性，男女比例约为 1:2。临床表现主要包括关节受累和皮肤粘膜受累两组症状，可伴有其他系统受累的表现。其中以多关节炎起病的占50%，这些患者平均在关节炎发生3年左右才出现皮肤表现，故早期诊断较困难。以皮肤损害起病的约占25 ，两者同时发病的占25%左右。有统计表明本病可有15%-28%合并肿瘤,30%一58%合并高脂血症，6%-7%合并自身免疫疾病。全身症状包括发热，乏力，体重减轻，多为中等程度发热，合并感染及肿瘤可出现高热。一、主要症状及体征
1.皮肤表现
多中心网状组织细胞增生症的皮肤病变通常是非对称性的、质地较硬的丘疹样结节，数目可从数个至数百个不等，大小可为直径 1毫米的丘疹样结节至数十厘米的大结节之间。多呈无痛性，偶有痰痒，易累及手和颜面，尤以指甲根部、耳廓多见，也可累及前臂、肘、头皮、颈、胸等甚至全身皮肤。面部多发皮肤结节伴鼻、耳软骨破坏可导致狮样面容。有人统计有面部和手受累者占全部病例的90 ，被认为是本病的特征性皮肤病变。耳、上肢、肘、头皮受累则分别为76%,55%,40%,40%。也可有各种指甲的病变，但多为邻近关节受累所致，而并非本病直接侵犯。一半以上患者有唇、舌、颊粘膜、鼻中隔、牙跟等粘膜受累表现，少见受累部位还包括骨、键鞘、肌肉、眼、咽喉、甲状腺、唾液腺、骨髓、心、肺、肾、肝、胃肠、生殖器等。我院收住的一例本病患者具有以上特征性皮肤病变，同时口腔双侧颊粘膜处及上愕分布多个淡红色或肉色结节，伴喉部结节状肿块。
典型的皮肤病变包括以下特点:通常为无痛性皮肤结节;可与皮肤颜色相同、棕红色或黄色，呈珊瑚珠样(彩图105一4);结节大小不等，有时片状分布呈“鹅卵石”样表现(彩图 105一5);三分之一的患者可同时有黄色素瘤或黄色素斑;结节生长缓慢，表面极少破溃;软组织肿胀，皮肤表面可发红，充血状，皮温可有升高，质地坚韧，触之似增生的肌肉样感觉，多分布于患者一侧或双侧后背(彩图105一6)。 鉴于本病皮肤病变特异性强，有经验的皮肤科医生可能通过辨认皮疹即可疑诊本病，故遇到特殊类型皮疹合并关节病变应请相关专业医生协助检查，以尽快行病理检查明确诊断。
2.关节表现
多中心网状组织细胞增生症的关节病变非常突出，约45%该病患者是以关节症状为主要临床表现。其表现为弥漫性、对称性、进展性、残毁性多关节炎，最常受累关节依次为手指间关节(76 )、膝(73%)、肩(64 )、腕(64 )、髓(61%)、肘(58 )、跺(58%)、足(58 )、脊柱(52%)。与类风湿关节炎不同，远端及近端指间关节均可受累，且前者更为常见，最终可导致关节畸形、脱位及功能丧失，有人将该病之手部受累描述为手风琴样或望远镜样手畸形。患者多有晨僵，关节局部可有红肿热痛，触之关节表面皮温明显升高，关节压痛常见，提示急性炎症存在;关节破坏严重者还可有关节周围键鞘囊肿等附属结构异常(彩图105一7)0 40%一50%患者关节炎症持续进展，约7一8年左右病程后期关节可完全残废。
3.其他系统受累表现
多中心网状组织细胞增生症还可有其他系统受累的表现，北京协和医院皮肤科马东来等报告 3例该病患者，可有不同程度的肌肉受累，表现为肌肉组织增生、纤维化，易误诊为肌炎。另外，Ka等报告一例有20年病史的该病患者心肌受累，表现为心功能衰竭，经治疗后症状明显改善。也可有呼吸系统受累，北京协和医院风湿科收住的一例本病患者肺脏CT提示肺外带近胸膜处结节影，伴双侧胸腔积液，且性质易变，呈血性或黄色渗出液，纤维支气管镜检查提示支气管粘膜多发结节，活检未见肿瘤细胞。提示该病胸膜、呼吸道支气管粘膜均可受累导致不同的临床表现。另外，文献报道也可由于巨细胞在各种不同器官组织的侵蚀而造成肌炎、胸腔积液、胃溃疡、心包炎等多系统受累的表现，也有报告由于侵犯骨髓、甲状腺、支气管淋巴结、唾液腺甚至心内膜而导致不同临床表现的报告。
4.相关其他疾病
多中心网状组织细胞增生症至今病因不明。临床观察发现其可合并多种不同疾病存在。1/3患者可合并黄斑瘤。Snow等人对文献中133例本病患者病例资料复习后发现有33例合并肿瘤(25%)，分别是血液系统肿瘤(5例)，乳腺癌(5例)，胃癌(4例)，宫颈癌(3例)，胸膜肿瘤(3例)，肺癌(3例)，卵巢癌(2例)，结肠癌(2例)，黑色素瘤(2例)，胰腺癌(1例)，部位不清(3例)。由于肿瘤与本病合并存在的具体病因尚不清楚，多数患者表现为两个独立的疾病，但也有少数患者在确诊多中心网状组织细胞增生症的短期内出现肿瘤，提示二者发病机制可能有相同之处。本病合并其他结缔组织病也有报道，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、原发性胆汁性肝硬化。
二、辅助检查
1.实验室检查
常无特异性。病人可有轻度的白细胞升高和慢性病所致的贫血，部分病人病情活动期有血沉增快，多为轻至中度的升高，可提示急性炎症存在。文献报告可有 30%的患者有轻至中度的高胆固醇血症。其他血液生化学检查包括甘油三醋、血糖、甲状腺素、血尿酸、血肌醉甚至梅毒血清实验均为正常范围。患者血清类风湿因子多为阴性，但也有个案发现类风湿因子阳性被误诊为类风湿关节炎的报告，故类风湿因子阳性并不能排除本病。本病尚未发现存在其他特异性自身抗体(合并自身免疫病患者除外)。我院近期收住的两例多中心网状组织细胞增生症患者血清抗核周因子(APF)及抗角蛋白抗体(AKA)均为阴性，但一例为抗核抗体弱阳性(间接免疫荧光法1:80)。是否其发病亦有自身免疫机制参与，或存在未知特异性自身抗体，仍需进一步深人研究。
2.影像学检查
受累关节X光检查对于疾病诊断及判断关节受累程度非常重要，多表现为边界清楚的关节缘侵蚀，很快发展至整个关节面，从而引起关节间隙增宽，软骨丧失，软骨下骨吸收，呈痛风样骨侵蚀，可有轻度骨质疏松，但无新骨形成。手关节受累以指间关节常见，远端及近端指间关节均可受累，需与银屑病关节炎相鉴别，患者还可有关节脱位、畸形等表现。关节病变往往进展迅速表现为残毁性关节炎(图105一8、图105一9)。
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由于本病患者例数较少，加之普通X光即可有阳性发现，无需行计算机断层扫描(CT)及磁共振(MRI)检查，故目前尚缺乏相关资料，但也有学者认为行进一步检查对判断预后及随访有益。
3.关节滑液及滑膜病理
此项检查也缺乏特异性。白细胞计数由220-30,000/mm 3不等，多以多核巨细胞和淋巴细胞浸润为主，偶有发现泡沫细胞的报告。滑膜活检可发现富含脂质的组织细胞和多核巨细胞浸润，与皮肤病理一致。
4.同位素检查
全身同位素骨扫描可协助发现病变部位及程度，也可作为随访患者病情变化的依据之一。
105-6-第六节 诊 断
多中心网状组织细胞增生症虽然是少见疾病，但由于其临床症状重，关节破坏进展快，且容易误诊误治，延误患者的治疗时机，故积极寻找病理证据对明确临床诊断从而改善疾病预后非常重要。通过病史和查体发现皮肤关节特征性表现，尤以特殊性质皮肤表现及多关节破坏性炎症者，如不易为其他常见疾病解释，应考虑本病。实验室检查常无特异性。受累关节X光检查对于疾病诊断及判断关节受累程度非常重要，手关节受累以指间关节常见，远端及近端指间关节均可受累，需与银屑病关节炎相鉴别，患者还可有关节脱位、畸形等表现。关节病变往往进展迅速表现为残毁性关节炎。
病理活检是确诊本病的重要依据。皮肤结节及受累关节均可行病理检查。前者简单易行，多取患者前臂皮肤结节，行相关染色及免疫组化检查，发现特异性组织细胞型巨细胞浸润即可确诊本病。免疫组化染色对于判断细胞来源非常重要，建议的组化染色包括 CD68,CD34,PAS染色、酸性磷酸酶、非特异性醋酶及溶菌酶、+1抗胰蛋白酶及5100蛋白等。关节病理可通过外科手术或关节镜检查取材，亦可见到组织细胞浸润造成关节破坏
105-7-第七节 鉴别诊断
主要与可引起皮肤、关节病变的其他系统性疾病相鉴别。1.类风湿关节炎
以关节病变为首发或主要症状者需首先与类风湿关节炎相鉴别，二者都为破坏性多关节炎，均以手部受累为著。类风湿关节炎亦可有皮肤受累，表现为关节伸面的类风湿结节。但后者关节破坏程度较MRCH轻，病程也相对缓慢，且很少累及远端指间关节，X光下类风湿关节炎多为关节缘骨侵蚀，关节下囊性变，而MRCH除特异性皮肤损害与类风湿结节不同外，多关节痛风样侵蚀及类风湿因子多为阴性等均有助于鉴别。
2.银屑病关节炎
MRCH患者出现多关节残毁性关节炎伴远端指间关节受累，需与银屑病关节炎相鉴别。二者皮肤病变性质不同，且前者无银屑病性指甲病变，病理检查可鉴别诊断。
3.痛风性关节炎
多中心网状组织细胞增生症患者关节像呈痛风样骨侵蚀，但本病无痛风性关节炎急性发作的临床表现，且无血尿酸升高及痛风石形成，多关节受累及皮肤病变亦有助于鉴别。
4.皮肌炎
皮肌炎是以皮肤和肌肉受累为主要表现的结缔组织病，Hsiung等近期报道了3例误诊为皮肌炎的本病患者，因其存在皮肤红斑等类似皮肌炎之向阳疹、V区疹等表现而临床不易鉴别，但二者皮肤病变受累特征不同，病理可资鉴别。另外，皮肌炎患者如出现典型肌肉病变、肌酶升高等症状等不难鉴别。
5.结节病
结节病为增生性肉芽肿性疾病，可有皮肤、关节、淋巴结及肺脏等多系统受累表现，但皮肤表现多以结节红斑为主，可有关节痛，但关节侵蚀及畸形少见，典型病例可以鉴别。
6.其他风湿性疾病
骨关节炎也可出现关节病变及皮肤结节，但结节多出现于关节伸面呈骨性结构，如Her-berden结节等;赖特综合征多以累及下肢大关节和中轴关节为主，与该病不同。系统性红斑狼疮、干燥综合征等结缔组织病不仅存在特异性自身抗体，且关节病变多为非侵蚀性，典型病例容易鉴别。
7.其他少见疾病
组织细胞增生瘤、郎格汉斯组织细胞增生症及脂质沉积症、黄色瘤等均为组织细胞增生性疾病，在病理上与本病不易区分，应行相应组化检查，同时后者组织细胞胞浆内有呈特征性嗜酸性毛玻璃样改变，且临床表现等均可鉴别。其他少见疾病的鉴别包括麻风病等，临床及病理表现容易鉴别。
105-8-第八节 治 疗
多中心网状组织细胞增生症作为罕见疾病，鉴于治疗经验较少，国际上也是以个案报道为多，缺乏大规模病例的对照研究，所以目前尚无公认的理想治疗方案。治疗目标包括:疾病进展期及活动期需缓解症状，减轻患者痛苦，早期治疗以抑制炎症反应，避免关节畸形和功能障碍。对于疾病慢性期的患者，维持治疗以保护尚存的关节功能，避免疾病复发及并发症的发生。同时，对于重要关节的严重畸形可予以相应手术如关节置换术的治疗。目前多数学者认为当本病无肿瘤等合并症存在时，糖皮质激素及免疫抑制剂的应用不仅有助于缓解病情，对于延缓进展、改善预后有重要作用。一、内科药物治疗
1.糖皮质激素
糖皮质激素是目前推荐应用的一线治疗药物，可能通过其强大的抗炎和免疫抑制作用而达到对该病的治疗效果。推荐泼尼松起始剂量为成人lmg/kg/d，维持4-6周后逐渐减量，减量方法同其他自身免疫病，一般为:患者每日泼尼松用量在30mg以上者可每周减量5mg，患者每日泼尼松用量在30mg以下者可每周或每二周减量2.5mg;减至泼尼松5一10mg/d时可小量维持治疗，维持时间根据患者具体情况而定。
糖皮质激素应用的副作用包括医源性库欣综合征、消化道溃疡、水电失衡、高血压、糖脂代谢异常、骨质疏松、精神异常、无菌性股骨头坏死等，应在用药过程中严密监测上述情况，便于及时发现并予以处理;而对于原有高血压、严重感染、消化道溃疡等疾患的患者，激素则应慎重使用，或积极控制原有疾病后再予以激素治疗。
2.免疫抑制剂
由于病例较少，在该病免疫抑制剂的应用亦无公认的有效方案。从国内外文献报道来看，较多选用的药物包括甲氨蝶吟、环磷酞胺、抗疟药、环抱素A等。
J eff rey等建议首选的免疫抑制剂为甲氨蝶吟(methotrexate, MTX)，可能对改善关节及皮肤症状有效。口服或静脉应用15一25mg，每周一次，也可根据患者不同的治疗反应调整用量。主要的副作用包括口腔炎、胃肠道反应、肝肾损害、骨髓抑制等，应定期(1一3月)监测血象、肝肾功能等，出现严重的副作用及时停药。无规定疗程，可根据患者具体情况决定用药时间，一般在急性症状控制后，病情稳定还可减量维持治疗一段时间，总疗程6个月一2年不等。
环磷酞胺(cyclophosphamide, CTX)也是常用的免疫抑制剂，尤其对于皮肤关节损害重的患者，可能需要较强的免疫抑制治疗。一般首选连续或隔日用药。推荐用量1 - 2mg/kg/d，方法为每日口服环磷酞胺100mg，或隔日静脉用环磷酞胺200mg。环磷酞胺一般使用3一4个月以上时间或使用至激素减至维持量，此时进人维持期的治疗，可减量应用或换用其他免疫抑制剂。
部分患者病情活动明显，可能短期内皮肤或关节进展迅速，伴有高水平炎性指标，在激素治疗的基础上，甚至可以联合应用 MTX及CTX治疗，二者用量均可稍作调整，例如我院收住的一例本病患者，由于其病情活动明显，皮肤损害重，故早期每日泼尼松60mg的同时予以MTX 15mg，每周一次，及CTX 400mg，每周一次，后二者交叉使用，患者皮肤粘膜结节两周后明显缩小，关节症状亦有所改善。由于MTX及CTX均属于免疫抑制剂，联合应用时应密切观察其可能发生叠加的副作用，如血液系统及肝脏损害。
其他免疫抑制剂如抗疟药、环抱素A、苯丁酸氮介、长春新碱等也有应用成功的个案报道，但是临床经验太少，目前并不推荐为首选用药。
3.非类固醇抗炎药
具有抗炎止痛的作用，可用于对症治疗，缓解关节疼痛的症状，但是由于其副作用较多，包括胃肠道溃疡、血液系统及肝脏损害等，故应慎重选择应用，严密观察副作用。
4.生物制剂
由于本病关节破坏也有多种细胞因子参与，如前所述包括IL-1p, TNF-。等，故有人提出应用成功治疗类风湿关节炎的生物制剂可能有效。Matejicka等近期报道一例用激素及多种改善病情药物等常规治疗方法不能奏效的患者，通过使用TNF-a受体拮抗剂(Etanercept) I病情得到很好的控制，关节症状及X线片都有所改善，为生物制剂在本病的应用开创了先例，但其他细胞因子相关制剂是否可应用于本病治疗，前景虽可观，尚需进一步临床观察。
二、外科手术治疗
严重关节畸形的患者可能需要矫形外科治疗，部分毁损性关节可能需要关节置换，以提高患者的生存质量。对于合并肿瘤存在的患者，针对肿瘤的手术治疗也是必需的。
三、物理治疗
物理治疗对于维持关节功能、改善患者生存质量是有益的。
105-9-第九节 预 后
本病为慢性进行性皮肤关节病变，具体生存率不清。虽然早期诊断后激素及免疫抑制剂的使用和积极的外科治疗使预后得到改善，但仍有45%患者因合并严重关节病变，遗留关节残疾。另外 25%一30%患者合并肿瘤，预后差。Ka等随诊一例具有 20年病程的患者，由于一直未接受正规治疗，周身皮疹及严重关节破坏畸形的同时出现心脏病变，给予治疗后好转。目前认为对于未合并肿瘤的患者，往往在病程最初的几年内关节及皮肤病变活动并可能出现严重受损，晚期患者可能进人疾病慢性进展期，治疗后病情可能出现缓解而长期存活。(薛 静 于孟学)
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